Cơ quan Quản lý Dược phẩm Pháp (ANSM) đã công bố những dữ liệu mới nhất của nghiên cứu EPI-PHARE liên quan tới việc sử dụng valproat và dẫn chất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (15-49 tuổi).
Các kết quả chính của nghiên cứu trong thời gian nghiên cứu là 5 năm (2013-2019) gồm có:
- Giảm tỷ lệ phơi nhiễm với valproat ở quần thể nữ giới trong độ tuổi sinh sản vào khoảng 55%;
- Mức giảm tỷ lệ ghi nhận nhiều hơn ở phụ nữ điều trị rối loạn lưỡng cực (giảm 60%) so với điều trị động kinh (giảm 40%);
- Giảm tỷ lệ tổng về khởi đầu điều trị bằng valproat và dẫn chất ở phụ nữ từ 15 đến 49 tuổi trên toàn thế giới (đặc biệt từ 20 đến 29 tuổi), với tất cả các chỉ định;
- Giảm số lượng mang thai ở các phụ nữ điều trị bằng valproat, vào khoảng 79%;
Tuy nhiên:
- Vẫn còn tình trạng sử dụng thuốc ở phụ nữ có thai với chỉ định cho bệnh lý tâm thần (rối loạn lưỡng cực), trong khi thuốc có chống chỉ định tuyệt đối với phụ nữ có thai;
- Tỷ lệ nạo phá thai tăng cao ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản sử dụng valproat, đặc biệt trong chỉ định điều trị rối loạn lưỡng cực.
ANSM tuyên bố tăng cường việc thông tin về nguy cơ gây độc thai nhi liên quan tới valproat.
Cơ quan Quản lý Dược phẩm Pháp (ANSM) đã công bố kết quả nghiên cứu EPI-PHARE theo dõi việc phơi nhiễm valproat (Bảng 1) ở quần thể nữ giới trong độ tuổi sinh sản hoặc phụ nữ có thai.
Bảng 1 – Quy định sử dụng valproat và dẫn chất tại Pháp
Chỉ định
Thuốc
Bệnh lý thần kinh: điều trị động kinh (tham khảo khuyến cáo của VIDAL về “Động kinh người lớn” và “Động kinh trẻ em” )
Depakine, Depakine Chrono và các thuốc generic, Micropakine
Bệnh lý tâm thần (valproat seminatri/valpromid): điều trị cơn hưng cảm hoặc rối loạn lưỡng cực (tham khảo khuyến cáo của VIDAL về “Rối loạn lưỡng cực”)
Depakote, Depamide
Dữ liệu phân tích được trích xuất từ SNDS (Hệ thống dữ liệu y tế quốc gia) trong thời gian từ quý I năm 2013 đến quý II năm 2019.
Quần thể nữ giới trong độ tuổi sinh sản tương ứng với độ tuổi từ 15 đến 49 tuổi.
Giảm 55% tỷ lệ phơi nhiễm
Về tổng thể, trong giai đoạn 5 năm của nghiên cứu, việc phơi nhiễm với thuốc ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản liên tục giảm, với tất cả các chỉ định.
Số lượng phụ nữ trong độ tuổi sinh sản điều trị bằng valproat hoặc dẫn chất giảm từ 72925 bệnh nhân năm 2013 xuống còn 32736 bệnh nhân trong năm 2019 (giảm 55%).
Phân nhóm chỉ định điều trị động kinh và rối loạn lưỡng cực
Phân tích dữ liệu theo chỉ định điều trị cho thấy có sự giảm phơi nhiễm nhiều hơn ở nhóm phụ nữ gặp rối loạn lưỡng cực (giảm 60%) so với nhóm điều trị động kinh (giảm 49%).
Trong năm 2019, số lượng nữ giới trong độ tuổi sinh sản điều trị bằng valproat hoặc dẫn chất tương tự nhau ở cả 2 chỉ định:
- 16659 phụ nữ điều trị động kinh và
- 16214 phụ nữ điều trị rối loạn lưỡng cực.
Giảm tỷ lệ khởi đầu điều trị và tái đơn
Dữ liệu từ nghiên cứu EPI-PHARE còn cho thấy sự thay đổi trong thực hành điều trị.
Việc tái đơn bằng valproat đã giảm 53% từ năm 2013 đến 2019.
Tỷ lệ giảm này còn lớn hơn khi xét đến trường hợp khởi đầu điều trị, lên tới 69%. Cụ thể, trong năm 2019, 1001 trường hợp khởi đầu điều trị bằng valproat ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản so với 2000 trường hợp trong năm 2013. Đối với động kinh, 1537 trường hợp khởi đầu điều trị được ghi nhận, so với con số là 6000 trường hợp năm 2013.
Có sự chuyển đổi trong chiến lược điều trị này là nhờ sự xuất hiện của các chế phẩm thay thế trên thị trường, trong điều trị động kinh cũng như rối loạn lưỡng cực.
Ảnh hưởng của nhóm tuổi đến đặc điểm điều trị
Một ghi nhận khác từ nghiên cứu EPI-PHARE trong năm 2019, việc khởi đầu điều trị bằng valproat và dẫn chất đặc biệt thấp ở nhóm phụ nữ 15-29 tuổi với mọi chỉ định. Từ 30 tuổi trờ lên, con số này tăng lên đạt 700 trường hợp khởi đầu điều trị ở nhóm 45-49 tuổi.
Khi độ tuổi tăng dần, có sự đảo chiều trong phân bố giữa chỉ định bệnh lý tâm thần và thần kinh. Ở thiếu niên từ 15-19 tuổi, valproat được sử dụng chủ yếu trong điều trị động kinh. Ở nhóm tuổi khác (trên 20 tuổi), khởi đầu điều trị bằng valproat cho bệnh lý tâm thần (rối loạn lưỡng cực) tăng một cách đều đặn và lớn hơn nhiều so với khởi đầu điều trị cho bệnh lý thần kinh. Ở nhóm 45-49 tuổi (quý II năm 2019), có 502 trường hợp khởi đầu điều trị liên quan đến rối loạn lưỡng cực so với 204 trường hợp là động kinh.
Sự sụt giảm đáng kể tỷ lệ mang thai trong khi dùng valproat
Do nguy cơ gây dị tật và ảnh hưởng tới phát triển thần kinh ở trẻ sơ sinh phơi nhiễm với valproat và dẫn chất từ trong bụng mẹ (Bảng 2), những hoạt chất này có:
- chống chỉ định điều trị rối loạn lưỡng cực trên phụ nữ có thai,
- được sử dụng như là lựa chọn cuối cùng trong điều trị động kinh, khi không đáp ứng với các liệu pháp thay thế khác.
Bảng 2: Ước tính tỷ lệ xuất hiện độc tính của valproat ở trẻ em phơi nhiễm từ trong bụng mẹ
Dị tật: khoảng 1 trên 10 trẻ sơ sinh (10,7%)
Rối loạn phát triển: 3- 4 trên 10 trẻ
Sau khi chống chỉ định này được đưa ra, số lượng phụ nữ có thai điều trị bằng valproat đã giảm từ 1044 ca trong năm 2013 xuống còn 224 ca trong năm 2019 (giảm 79%):
- Giảm 82% trong chỉ định rối loạn lưỡng cực,
- Giảm 76% trong chỉ định động kinh.
Mặc dù vậy, vẫn có các trường hợp tiếp tục được ghi nhận
Trong số 224 trường hợp mang thai trong khi dùng valproat trong năm 2019, chỉ có 124 trường hợp có sinh con được ghi nhận.
Trong những trường hợp mang thai còn lại, một xu hướng khác được ghi nhận, đó là tỷ lệ nạo phá thai ở phụ nữ có thai điều trị bằng valproat tăng liên tiếp từ năm 2013 đến 2018, từ 31% lên đến 42%. Xu hướng này đặc biệt đáng chú ý trong những trường hợp chỉ định điều trị rối loạn lưỡng cực, khi thống kê cho thấy số ca nạo phá thai trong năm 2018 nhiều hơn so với số trẻ được sinh ra.
Một điều đáng chú ý là nếu đúng như thông tin đăng ký lưu hành thuốc, sẽ không ghi nhận trường hợp mang thai ở phụ nữ bị rối loạn lưỡng cực được điều trị, do valproat chống chỉ định với phụ nữ có thai. Mặc dù vậy, trong năm 2019, 32 phụ nữ ở quần thể này đã sinh con.
Các phân tích bổ sung đang được tiến hành để mô tả chi tiết hơn thực trạng kê đơn ở những phụ nữ có thai này và để nghiên cứu lợi ích của việc thực hiện các biện pháp tác động đến người kê đơn.
Một loạt các biện pháp sắp được đưa ra để củng cố thêm các biện pháp phòng ngừa hiện có
Khi công bố báo cáo này, ANSM nhấn mạnh rằng các biện pháp nhằm giới hạn việc sử dụng valproat ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và giảm sự phơi nhiễm với thuốc trong bụng mẹ vẫn được duy trì (chống chỉ định, hạn chế kê đơn khởi đầu điều trị chuyên khoa thần kinh/tâm thần/nhi khoa, đảm bảo việc thực hiện các chương trình phòng tránh thai hiệu quả, các tranh ký hiệu cảnh báo).
Các biện pháp khác được dự kiến để tăng cường việc thông tin cho bệnh nhân về nguy cơ ảnh hưởng trên thai nhi:
- Tích hợp thẻ thông tin cho bệnh nhân ở trong hoặc ngoài hộp thuốc (hiện nay thẻ này được phát bởi bác sỹ kê đơn),
- In mã QR trên hộp thuốc và tờ thông tin sản phẩm, là đường dẫn đến trang thông tin của ANSM.
Người dịch: Nguyễn Ngọc Triển, Dương Khánh Linh