Kết quả của nghiên cứu quan sát hồi cứu và phân tích hồ sơ bệnh án  điện tử ở 3 nước Na Uy, Đan Mạch và Thụy Điển, chỉ ra có sự tăng nguy cơ mắc các rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ có cha sử dụng valproat trong 3 tháng trước khi thụ tinh so với sử dụng lamotrigin hoặc levetiracetam.

Nghiên cứu cho thấy nguy cơ tích lũy đối với rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ có cha sử dụng valproat dao động từ 4,0% đến 5,6% so với 2,3% đến 3,2% ở trẻ có cha sử dụng lamotrigin hoặc levetiracetam (tỷ suất nguy cơ hiệu chỉnh cộng gộp là 1.50, 95% Cl: 1,09-2,07). Nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ có cha sử dụng valproat thấp hơn 30% đến 40% ở trẻ có mẹ sử dụng valproat trong thai kỳ. Nghiên cứu không đánh giá trên nhóm bệnh nhân không điều trị bằng thuốc,  vì vậy, chưa thể xác định nguy cơ tiềm ẩn trên nhóm bệnh nhân này.

Có sự gia tăng nguy cơ nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ có cha dùng valproat trong vòng 3 tháng trước khi thụ tinh. Tuy nhiên, chưa thể khẳng định sự tăng các rối loạn này có nguyên nhân do valproat hay không. Vì vậy, khuyến cáo này đưa ra như một biện pháp phòng ngừa để giảm thiểu nguy cơ trên.  

Thông tin cho nhân viên y tế 

- Cần thông báo cho bệnh nhân nam có kế hoạch sinh con về nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh khi bắt đầu điều trị bằng valproat hoặc trong lần kiểm tra định kỳ tiếp theo của họ.

- Khuyến cáo bệnh nhân nam sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị bằng valproat và 3 tháng sau khi ngừng valproat, để đảm bảo một chu kỳ tinh trùng không bị phơi nhiễm valproat.

- Trong lần kiểm tra định kỳ tiếp theo, nếu bệnh nhânnam có kế hoạch lập gia đình, cần cân nhắc các lựa chọn điều trị thay thế valproat.

- Nếu một phụ nữ đang mang thai hoặc có kế hoạch mang thai với một bệnh nhân nam đang dùng valproat (kể cả thụ tinh nhân tạo IVF) cần tham khảo ý kiến nhân viên y tế.

- Khuyến cáo bệnh nhân nam không hiến tinh trùng trong thời gian điều trị bằng valproat và trong vòng 3 tháng sau khi ngừng sử dụng valproat.

Đánh giá dữ liệu liên quan đến nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ có cha sử dụng valproat

Valproat (dưới dạng natri valproat, acid valproic hoặc valproat semisodium) được cấp phép để điều trị bệnh động kinh và rối loạn lưỡng cực. Thuốc này cũng được sử dụng ngoài chỉ định để điều trị một số bệnh lý khác.

Trong nghiên cứu của EMA năm 2018 về nguy cơ của valproat trong thai kỳ, kết quả cho thấy có nguy cơ tiềm ẩn ở tất cả các nhóm bệnh nhân (bao gồm cả trẻ em có cha sử dụng valproat). Từ đó, cơ quan quản lý Châu Âu (EMA) đã yêu cầu thực hiện một nghiên cứu hồi cứu để đánh giá nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh, rối loạn phát triển thần kinh bao gồm tự kỷ ở trẻ có cha sử dụng valproat. 

Nghiên cứu từ Ủy ban thuốc sử dụng cho người (CHM) thuộc MHRA cho thấy 5 trong số 100 trẻ bị rối loạn phát triển thần kinh có cha điều trị bằng valproat trong khoảng thời gian thụ tinh. Con số này so với 3 trong số 100 trẻ có cha sử dụng lamotrigin hoặc levetiracetam. 

Tờ thông tin sản phẩm, những thông tin về an toàn thuốc sẽ được cập nhật trong vài tháng tới. Bổ sung thêm một số khuyến cáo bao gồm:

- Khuyến cáo không sử dụng thuốc chứa valproat cho bệnh nhân nam dưới 55 tuổi, trừ khi có hai bác sĩ chuyên khoa độc lập đưa ra nhận định rằng không có phương pháp điều trị thay thế hiệu quả hoặc chắc chắn không có nguy cơ trên sinh sản. Tuy nhiên, khả năng sinh sản của nam giới vẫn còn sau tuổi 55, vì vậy nam giới trên 55 tuổi đang dùng valproat vẫn cần được tư vấn về các nguy cơ liên quan.

- Do việc sử dụng bao cao su thông thường vẫn có tỷ lệ thất bại,  khuyến cáo sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả cao trong thời gian sử dụng valproat và trong 3 tháng sau khi ngừng sử dụng valproat. 

- Nguy cơ tiềm ẩn này xuất hiện trên trẻ có cha sử dụng valproat trong khoảng thời gian thụ tinh cả đường uống và đường  tĩnh mạch (IV). Tuy nhiên, các khuyến cáo chỉ áp dụng cho những bệnh nhân dùng valproat đường uống. Đối với những bệnh nhân dùng valproat đường tĩnh mạch trong trường hợp cấp cứu, khuyến cáo nên sử dụng biện pháp tránh thai trong 3 tháng sau sử dụng.

Thông tin từ kết quả nghiên cứu

- Nghiên cứu tiến hành phân tích hồ sơ bệnh án từ các cơ sở đăng ký quốc gia ở Na Uy, Đan Mạch và Thụy Điển. Kết quả nghiên cứu ở từng quốc gia riêng lẻ cho thấy không có mối liên quan giữa biến cố bất lợi trên thần kinh ở trẻ và việc cha sử dụng valproat. Tuy nhiên, khi tiến hành một phân tích tổng hợp trên cả ba quốc gia, mối liên quan này là có ý nghĩa thống kê.

- Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự tăng nguy cơ mắc các rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ có cha được điều trị bằng valproat trong 3 tháng trước khi thụ tinh, tuy nhiên chưa thể khẳng định nguyên nhân do valproat. Thêm vào đó, nghiên cứu này không đánh giá nguy cơ ở trẻ có cha đã ngừng sử dụng valproat trên 3 tháng trước khi thụ tinh. 

- Nghiên cứu có quy mô không đủ lớn để xác định nguy cơ cụ thể của từng loại rối loạn phát triển thần kinh (rối loạn phổ tự kỷ, khuyết tật trí tuệ, rối loạn giao tiếp, rối loạn tăng động, rối loạn vận động) và bị ảnh hướng bởi các yếu tố gây nhiễu liên quan đến chỉ định điều trị. 

- Nghiên cứu sử dụng dữ liệu thứ cấp, do đó một số  thông tin về yếu tố nguy cơ liên quan đến rối loạn phát triển thần kinh là không có sẵn. Ngoài ra, có sự khác biệt về thời gian theo dõi giữa nhóm sử dụng valproat (dao động từ 5.0 đến 9.2 năm) so với nhóm đơn trị liệu lamotrigin hoặc levetiracetam (4.8 đến 6.6 năm).

Cơ chế rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ có cha sử dụng valproat

- Một số cơ chế có khả năng dẫn đến rối loạn phát triển thần kinhh ở trẻ bao gồm: nồng độ valproat có trong tinh dịch của bệnh nhân, sự biến đổi ADN của tinh trùng, sự biến đổi gen biểu sinh (epigenetic). Tuy nhiên, kết quả đánh giá của EMA cho thấy nồng độ valproat trong tinh dịch thấp hơn 25.000 lần so với nồng độ valproat có trong huyết thanh của mẹ sau khi dùng valproat, vì vậy cơ chế này được coi là không khả thi. Các nghiên cứu  đang tiếp tục được thực hiện để đánh giá các ảnh hưởng của valproat lên hệ gen và hệ gen biểu sinh của tế bào mầm.

- Đã có báo cáo ghi nhận về tình trạng vô sinh ở nam giới dùng valproat nhưng cơ chế vẫn chưa rõ ràng. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy valproat có độc tính đối với tinh hoàn ở động vật non và động vật trưởng thành. Một số dữ liệu cũng chỉ ra có những biểu hiện bất thường về hành vi được di truyền đến 3 thế hệ. Nhóm chuyên gia về di truyền học biểu sinh của CHM đang xem xét khả năng ảnh hưởng của valproat đến biến đổi gen biểu sinh, thông qua quá trình ức chế histone deacetylase (HDAC).