Các công ty sản xuất thuốc huyết áp sartan (còn được gọi là thuốc ức chế thụ thể angiotensin II) đang được yêu cầu xem xét các quy trình sản xuất của họ để không tạo ra tạp chất nitrosamine. Các công ty sẽ có một giai đoạn chuyển đổi để thực hiện các thay đổi cần thiết, trong đó có áp dụng tạm thời các giới hạn nghiêm ngặt về hàm lượng các tạp chất trên. Sau giai đoạn này, các công ty sẽ phải chứng minh rằng các sản phẩm sartan của họ đáp ứng tiêu chuẩn kiểm nghiệm trước khi chúng được lưu hành tại EU.

 

 

 

Các công ty sản xuất thuốc huyết áp sartan (còn được gọi là thuốc ức chế thụ thể angiotensin II) đang được yêu cầu xem xét các quy trình sản xuất của họ để hạn chế tạo ra tạp chất nitrosamine.

 

Các công ty sẽ có một giai đoạn chuyển đổi để thực hiện các thay đổi cần thiết, trong đó có áp dụng tạm thời các giới hạn nghiêm ngặt về hàm lượng các tạp chất trên. Sau giai đoạn này, các công ty sẽ phải chứng minh rằng các sản phẩm sartan của họ đáp ứng được tiêu chuẩn kiểm nghiệm tạp chất trước khi chúng được lưu hành tại EU.

 

Những khuyến nghị này được thực hiện theo đánh giá của EMA về N-nitrosodimethylamine (NDMA) và N‑nitrosodiethylamine (NDEA), được phân loại là chất gây ung thư ở người và đã được phát hiện trong một số loại thuốc sartan.

Đối với phần lớn các loại thuốc sartan, khi các cơ quan quản lý dược phẩm thực hiện các phương pháp định lượng thì yêu cầu không phát hiện thấy tạp chất hoặc tìm thấy với lượng không đáng kể.

 

Bài đánh giá đã ước tính được các tạp chất này có nguy cơ gây ung thư cao nhất. Nó kết luận rằng cứ 100.000 bệnh nhân dùng valsartan mỗi ngày trong 6 năm với liều cao nhất ở Chiết Giang - Trung Quốc (nơi tìm thấy mức độ tạp chất cao nhất), có thể có thêm 22 trường hợp mắc bệnh ung thư do NDMA. NDEA trong các loại thuốc này có thể có thêm 8 trường hợp trong 100.000 bệnh nhân dùng thuốc với liều cao nhất mỗi ngày trong 4 năm. 

 

Các đánh giá trên  được ngoại suy từ các nghiên cứu trên động vật. Bài đánh giá cho thấy khi dùng các thuốc trên, nguy cơ gây ra ung thư trên động vật thấp hơn rất nhiều so với nguy cơ trên người.

 

Các tạp chất xuất hiện trong các thuốc sartan như thế nào?

Trước tháng 6 năm 2018, NDMA và NDEA không xuất hiện trong số các tạp chất được phát hiện trong thuốc sartan và do đó không được phát hiện bằng các xét nghiệm thông thường.

Hiện tại người ta đã biết rằng các tạp chất này có thể hình thành trong quá trình sản xuất thuốc sartan có cấu trúc vòng cụ thể được gọi là vòng tetrazole trong một số điều kiện nhất định, khi sử dụng dung môi, thuốc thử và các nguyên liệu thô khác. Ngoài ra, có thể tạp chất đã có mặt ở một số thuốc sartan do các nhà sản xuất vô tình sử dụng thiết bị hoặc thuốc thử bị nhiễm tạp trong quá trình sản xuất.

Hiện tại, các công ty phải có biện pháp để tránh sự tồn tại của các tạp chất này và thực hiện kiểm nghiệm nghiêm ngặt các sản phẩm của họ.

 

Kiểm tra trong và sau giai đoạn chuyển đổi

Trong khi mục tiêu là không có tạp chất nitrosamine có thể định lượng trong sartans, các giới hạn tạm thời đã được đặt ra cho NDMA và NDEA theo hướng dẫn quốc tế hiện hành. 

Các sản phẩm có chứa tạp chất vượt quá các giới hạn này hoặc các sản phẩm có chứa cả nitrosamine ở mọi mức độ sẽ không được phép lưu hành ở EU.

Các giới hạn dựa trên lượng tiêu thụ tối đa hàng ngày cho mỗi tạp chất từ các nghiên cứu trên động vật: 96.0 nanogram cho NDMA và 26.5 nanogram cho NDEA.  Chia chúng cho liều tối đa hàng ngày cho mỗi hoạt chất sẽ ra giới hạn tính theo phần triệu (xem Bảng 1).

Thời gian chuyển đổi, kéo dài trong 2 năm, sẽ cho phép các công ty thực hiện các thay đổi cần thiết cho quy trình sản xuất của họ và đưa ra các phương pháp kiểm nghiệm để có thể phát hiện các tạp chất này với lượng nhỏ nhất.

Sau giai đoạn chuyển đổi, các công ty phải loại trừ mức độ nhiễm tạp NDEA hoặc NDMA (< 0.03 phần triệu) trong các sản phẩm của họ.

 

Bảng 1: Giới hạn tạm thời của tạp chất NDMA và NDEA

NDMA			NDEA
Hoạt chất (liều tối đa hàng ngày)	Lượng tạp chất đưa vào hàng ngày (ng)	Giới hạn (ppm)	Lượng tạp chất đưa vào hàng ngày (ng)	Giới hạn (ppm)
Candesartan (32mg)	96.0	3.000	26.5	0.820
Irbesartan (300mg)	96.0	0.320	26.5	0.088
Losartan (150mg)	96.0	0.640	26.5	0.177
Olmesartan (40mg)	96.0	2.400	26.5	0.663
Valsartan (320mg)	96.0	0.300	26.5	0.082

 

 

Tiếp tục điều tra

EMA và chính quyền các quốc gia sẽ tiếp tục điều tra sự hiện diện của tạp chất nitrosamine trong thuốc, bao gồm các tạp chất khác như N-nitrosoethylisopropylamine (EIPNA), N-nitrosodiisopropylamine (DIPNA) và N-nitroso-N-methylamino butyric (NM).

Các nhà chức trách ở EU cũng sẽ rút ra thêm nhiều kinh nghiệm được từ đánh giá này để cải thiện cách xác định và xử lý tạp chất trong thuốc.

Các khuyến nghị EMA về NDMA và NDEA hiện sẽ được gửi tới Ủy ban châu Âu để đưa ra quyết định ràng buộc về mặt pháp lý. Một báo cáo với thông tin chi tiết hơn về đánh giá sẽ được công bố ngay trên trang web.

 

Thông tin cho bệnh nhân

Trước đây, trong các thuốc sartan, nguy cơ gây ra ung thư do các tạp chất nitrosamine là rất thấp.

Kể từ khi những tạp chất này lần đầu tiên được phát hiện trong một số loại thuốc sartan, các cơ quan quản lý tại EU đã có các động thái bảo vệ sức khỏe của bệnh nhân.  Sau các thử nghiệm, một số loại thuốc đã bị thu hồi từ các nhà thuốc và không còn được lưu hành ở EU.

EMA hiện đang thực hiện các động thái tiếp theo để ngăn chặn sự xuất hiện các tạp chất này trong các lô thuốc sartan trong thời gian tới.

Một chế độ kiểm tra nghiêm ngặt được đề xuất để đảm bảo rằng các thuốc sartan là an toàn

Không nên ngừng sử dụng bất kỳ loại thuốc sartan nào mà không tham khảo với bác sĩ.

Nếu có thắc mắc liên quan đến các thuốc đã và đang sử dụng, tham khảo ý kiến bác sĩ/dược sĩ hoặc liên hệ với các cơ quan y tế.

 

Thông tin cho cán bộ y tế

Nitrosamines là chất gây ung thư ở người và động vật.

Những tạp chất này có thể hình thành trong quá trình sản xuất sartan có chứa vòng tetrazole trong điều kiện phản ứng nhất định hoặc khi sử dụng nguyên liệu bị nhiễm tạp.

Trong môi trường acid có mặt nitrit, dimethylamine (DMA) đóng vai trò quan trọng trong việc tạo tạp NDMA. Tương tự, diethylamine (DEA) biến đổi thành NDEA.

Một chế độ kiểm tra nghiêm ngặt được đề xuất để đảm bảo rằng các thuốc sartan là an toàn.

Nếu có nhu cầu thu hồi thêm hoặc các giải pháp khác, chính quyền quốc gia sẽ thông báo những động thái cần thực hiện.

Các nhà sản xuất hiện phải xem xét lại quy trình sản xuất của mình để tránh sự hiện diện của nitrosamine

 

Thông tin thêm về thuốc

Các bài đánh giá liên quan đến candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan và valsartan, thuộc một nhóm thuốc gọi là sartans (còn được gọi là thuốc đối kháng thụ thể angiotensin-II).

Những loại thuốc sartan này có cấu trúc vòng cụ thể (tetrazole) mà sự tổng hợp của chúng có khả năng dẫn đến sự hình thành các tạp chất nitrosamine. Các loại thuốc khác thuộc nhóm không có vòng này, như azilsartan, eprosartan và telmisartan, không được đưa vào bài đánh giá.

Những loại thuốc này được sử dụng để điều trị bệnh nhân tăng huyết áp và những người mắc một số bệnh về tim hoặc thận. Chúng hoạt động bằng cách ngăn chặn hoạt động của angiotensin II, một loại hormone làm co mạch máu và gây tăng huyết áp.

 

Nguồn: https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/sartan-medicines-companies-review-manufacturing-processes-avoid-presence-nitrosamine-impurities_pr.pdf

 

Người tổng hợp: Đỗ Thu Thanh