Trong đợt bùng phát Ebola năm 2014, gần 30.000 người đã mắc bệnh do virus Ebola (EVD), và nhiều liệu pháp điều trị đã được thử nghiệm chống lại virus này, bao gồm cloroquin, hydroxycloroquin, favipiravir, brincidofovir, các kháng thể đơn dòng, ARN đối nghĩa (antisense RNA), huyết tương từ bệnh nhân đã hồi phục (convalescent plasma), và nhiều biện pháp khác. Với một số lượng lớn các biện pháp can thiệp điều trị được đưa ra cho các bệnh nhân bị ảnh hưởng, mục tiêu là xác định biện pháp nào có hiệu quả chống lại Ebola. Cuối cùng, không biện pháp nào chứng minh được tính an toàn hoặc hiệu quả trong quá trình điều trị.

Tại sao các liệu pháp điều trị mới không được phát hiện? Một lý do là tất cả các nghiên cứu hầu hết chỉ có sự can thiệp vào một nhóm riêng lẻ mà không có nhóm chứng, dẫn đến không đưa ra được kết luận chắc chắn về hiệu quả và an toàn trong quá trình điều trị. Mặc dù có nhiều khó khăn và tranh cãi về việc yêu cầu bệnh nhân mắc EVD tham gia thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT), Viện Y tế Quốc Gia Hoa Kỳ (NIH) đã tiến hành RCT đầu tiên và duy nhất trong đợt bùng phát đó. Phải mất vài tháng để thiết kế thử nghiệm, nhưng RCT đó đã được triển khai thực hiện và khởi chạy thành công trong thời gian bùng phát dịch; tuy nhiên, RCT được bắt đầu quá muộn để có thể hoàn thành. Bi kịch của việc không khám phá được các liệu pháp mới trong một đợt bùng phát dịch không thể được lặp lại. 

Thế giới hiện đang đối mặt với đại dịch do virus SARS-CoV-2 (hội chứng hô hấp cấp tính nặng do virus corona 2, nguyên nhân gây ra COVID-19), trong đó chưa có liệu pháp cụ thể nào được chứng minh ngoài biện pháp chăm sóc hỗ trợ. Ở Trung Quốc, và hiện tại là Ý, Pháp và Tây Ban Nha, một lượng lớn bệnh nhân đã được điều trị bằng liệu pháp sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt (off-label) và thuốc cứu trợ khẩn cấp (compassionate use) dựa trên các đặc tính chống virus hoặc chống viêm in vitro như cloroquin, hydroxycloroquin, azithromycin, lopinavir-ritonavir, favipiravir, remdesivir, ribavirin, interferon, huyết tương từ bệnh nhân đã hồi phục, steroid, và các thuốc ức chế IL-6. Những liệu pháp này hầu hết được đưa ra mà không có nhóm chứng, ngoại trừ một vài thử nghiệm ngẫu nhiên ở Trung Quốc và gần đây là ở Mỹ. 

Mặc dù nhiều loại thuốc có tác dụng in vitro chống lại các loại virus corona, nhưng hiện tại chưa có bằng chứng lâm sàng nào hỗ trợ tính hiệu quả và an toàn của bất kỳ loại thuốc chống lại bất kỳ virus corona nào ở người, kể cả SARS-CoV-2. Nhiều loại thuốc đã có kết quả khả quan khi thử nghiệm in vitro đối với các bệnh truyền nhiễm khác nhưng lại thất bại khi triển khai trong các nghiêm cứu lâm sàng. Nếu tác dụng in vitro tự động chuyển thành tác dụng lâm sàng, sẽ có thêm nhiều loại thuốc chống nhiễm trùng cho tất cả các loại bệnh truyền nhiễm. Tuy nhiên, có những báo cáo về các ca bệnh được công bố về các loại thuốc cũ và mới có hoạt tính in vitro chống lại SARS-CoV-2 đã được dùng cho bệnh nhân nhưng không có nhóm đối chứng. Việc sử dụng bất kỳ loại thuốc chưa được chứng minh nào như một “liệu pháp cuối cùng” đưa ra nhận định sai lầm rằng lợi ích đạt được nhiều hơn nguy cơ. Tuy nhiên, khi một loại thuốc không rõ tác dụng lâm sàng được dùng cho bệnh nhân mắc bệnh mới với tình trạng nặng (như COVID-19), không có cách nào để biết liệu các bệnh nhân có được hưởng lợi hay bị tổn hại nếu không được so sánh với nhóm chứng song song. Một cách giải thích phổ biến về việc sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt và thuốc cứu trợ khẩn cấp là nếu bệnh nhân tử vong thì nguyên nhân tử vong là do bệnh lý, nhưng nếu bệnh nhân sống sót thì nguyên nhân hồi phục là nhờ thuốc được sử dụng. Điều này không chính xác. 

Một ví dụ thực tế là cloroquin/ hydroxycloroquin, azithromycin, và lopinavir-ritonavir có nhiều tác dụng bất lợi như hội chứng QT kéo dài, xoắn đỉnh, viêm gan, viêm tụy cấp, giảm bạch cầu trung tính, và phản vệ. Theo thống kê, hầu hết các bệnh nhân tử vong vì COVID-19 đều cao tuổi và mắc thêm các bệnh tim mạch, và thường có rối loạn nhịp tim, nên các thuốc cloroquin, hydroxycloroquin, azithromycin, và lopinavir-ritonavir có thể làm tăng nguy cơ tử vong do tim. Ngoài ra, viêm gan và giảm bạch cầu trung tính là những biểu hiện lâm sàng của COVID-19, và cả rối loạn chức năng gan và tủy xương có thể trở nên tồi tệ hơn khi sử dụng các thuốc off-label; do đó, không thể phân biệt được các tác dụng bất lợi liên quan đến thuốc với các biểu hiện bệnh khi không có nhóm đối chứng. 

Việc sử dụng các loại thuốc cứu trợ khẩn cấp trước đây chưa được phê duyệt cho sử dụng trên lâm sàng (ví dụ remdesivir) có thể gây ra các tác dụng bất lợi nghiêm trọng mà trước đây chưa được phát hiện do số lượng bệnh nhân được dùng thuốc không nhiều. Với liệu pháp chống viêm, việc sử dụng steroid tiêm tĩnh mạch có liên quan đến việc làm chậm khả năng thanh thải virus corona trong cả máu và phổi đối với virus MERS-CoV và SARS-CoV, và steroid có liên quan đến khả năng làm tăng đáng kể nguy cơ tử vong và nhiễm trùng thứ phát trên bệnh nhân cúm. Hơn nữa, ngay cả steroid liều thấp đã cho thấy tác hại trên bệnh nhân nhiễm trùng huyết, và thuốc ức chế IL-6 thậm chí có thể gây ức chế miễn dịch mạnh hơn so với steroid, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng huyết, viêm phổi do vi khuẩn, thủng tiêu hóa, và nhiễm độc gan. Tuy nhiên, mặc dù có nhiều bằng chứng đáng kể về tác hại tiềm tàng, steroid và thuốc ức chế IL-6 hiện đang được dùng cho bệnh nhân mắc COVID-19 ở một số quốc gia. Theo đó, ngay cả với các biện pháp điều trị được sử dụng trước đây trong các bệnh khác, việc đánh giá các thuốc ngay trong các nghiên cứu có đối chứng đóng vai trò rất quan trọng.

Một nhóm đối chứng có thể được áp dụng chăm sóc tiêu chuẩn có hoặc không có giả dược. Một mối lo ngại trong các đại dịch, như đợt bùng phát Ebola năm 2014 (và đại dịch COVID-19 hiện nay), là liệu có đạo đức không khi cho bệnh nhân dùng giả dược. Nếu bệnh lý không gây tử vong 100%, và không biết liệu thuốc thử nghiệm có lợi ích hay gây tác hại cho bệnh nhân hay không, thì việc tiến hành RCT có thể coi là có đạo đức. Nếu không có nhóm đối chứng, không thể xác định chính xác các tác hại của bất kỳ loại thuốc thử nghiệm nào. Trong thực tế, nhóm dùng giả dược sẽ luôn an toàn hơn (liên quan đến các tác dụng bất lợi) so với nhóm thử nghiệm vì bệnh nhân trong nhóm giả dược sẽ được áp dụng chăm sóc tiêu chuẩn đã được thiết lập. Ngược lại, so với RCT, việc sử dụng các thuốc cũ hoặc thuốc mới (như sử dụng thuốc off-label, thuốc cứu trợ khẩn cấp, các nghiên cứu chỉ có một nhóm bệnh nhân, thử nghiệm lâm sàng không có nhóm đối chứng, …) có thể kém an toàn hơn, và hơn nữa, sẽ không phát hiện ra bất kỳ liệu pháp mới nào. 

Ngoài nguy cơ gây hại cho bệnh nhân không có khả năng phát hiện mức độ nguy hại, việc sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt, thuốc cứu trợ khẩn cấp, và các nghiên cứu không được kiểm soát trong một đại dịch cũng có thể ngăn cản việc bệnh nhân và bác sĩ tham gia RCT, gây khó khăn cho việc đưa ra các thông tin đáng tin cậy về tác dụng của thuốc đang được thử nghiệm. Trong hơn 300,000 người đã được chẩn đoán mắc COVID-19; tuy nhiên, chỉ vài trăm người được mời tham gia RCT. Trong khi đó, nhiều bệnh nhân đã được dùng thuốc không có đối chứng.

Điều cấp thiết là phải tìm ra được các liệu pháp mới, nếu không sẽ không có biện pháp điều trị nào được chứng minh cho đại dịch virus corona trong tương lai. Bằng cách tham gia RCT, cả bệnh nhân và bác sĩ đều có thể hưởng lợi từ cơ hội duy nhất này nhằm đóng góp trực tiếp vào việc khám phá ra các liệu pháp mới, được tham gia vào quy trình theo dõi an toàn hơn khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng so với sử dụng thuốc không có đối chứng (trong đó tính an toàn không thể được xác định). Tối ưu nhất, trong một đợt bùng phát, RCT nên được ưu tiên là loại có thiết kế thích ứng, có thể nhanh chóng chấp nhận hoặc từ chối nhiều liệu pháp thử nghiệm trong quá trình nghiên cứu, trong khi vẫn đủ hiệu lực để đưa ra được các kết quả lâm sàng có ý nghĩa. 

Trong đại dịch COVID-19 hiện nay, một số RCT đã được triển khai trên toàn cầu, bao gồm cả một thử nghiệm lâm sàng thích ứng được tài trợ bởi NIH. Tốc độ chưa từng có này, từ ý tưởng đến triển khai chỉ trong vài tuần, là điều đáng chú ý và cung cấp bằng chứng rằng các thử nghiệm lâm sàng có thể được bắt đầu nhanh chóng ngay khi vừa xuất hiện một đại dịch. Sự kết hợp nhanh chóng và đồng thời giữa chăm sóc hỗ trợ và RCT là cách duy nhất để tìm ra biện pháp điều trị hiệu quả và an toàn cho COVID-19 và bất kỳ đợt bùng phát nào khác.

Nguồn: JAMA Network 2020 (URL: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763802?guestAccessKey=fa0e4d56-190e-47e3-9e89-5c0d68b4a39a&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=olf&utm_term=032420)

Người dịch: Ngô Phước Long, Lương Anh Tùng