Natri valproat (valproat) được chỉ định trong điều trị động kinh, rối loạn lưỡng cực. Trong 15 năm qua, mô hình kê đơn tại Úc đã có sự thay đổi đáng kể; trước đây valproat từng là thuốc chống động kinh phổ biến nhất, tuy nhiên hiện nay tần suất chỉ định valproat đã giảm dần do nguy cơ gây dị tật bẩm sinh và sự sẵn có của thuốc thay thế khác an toàn hơn.
Trước những lo ngại gần đây về sự an toàn khi sử dụng valproat ở nam giới trong độ tuổi sinh sản, vai trò của valproat trong thực hành; đồng thời cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ khi kê đơn người bệnh trong độ tuổi sinh sản đang được quan tâm thảo luận.
Chỉ định lâm sàng
Valproat được phê duyệt là lựa chọn đầu tay trong điều trị các hội chứng động kinh toàn thể do di truyền, bao gồm cơn vắng ý thức, cơn giật cơ và cơn co cứng - co giật tại Úc. Trong điều trị rối loạn lưỡng cực, vaproat được khuyến cáo dùng bổ trợ cho thuốc chống loạn thần để điều trị hưng cảm cấp tính, và là một lựa chọn điều trị duy trì khi không thể sử dụng lithium. Ngoài ra, valproat có thể được kê đơn off-label trong dự phòng đau nửa đầu với hiệu quả tương đương topiramat hoặc candesartan, tuy nhiên hiệu quả của valproat trong các chỉ định này vẫn chưa được chứng minh. Valproat không được khuyến cáo để kiểm soát các triệu chứng rối loạn hành vi và tâm lý trong hội chứng sa sút trí tuệ do thuốc không đem lại hiệu quả cải thiện mà còn làm gia tăng biến cố bất lợi nghiêm trọng.
Tác dụng không mong muốn
- Một số tác dụng không mong muốn thường gặp (≥ 1%): Tăng cảm giác thèm ăn (dẫn đến tăng cân), run, buồn ngủ, rụng tóc và triệu chứng dị cảm thoáng qua. Các biểu hiện này có thể thuyên giảm khi giảm liều hoặc ngừng sử dụng thuốc.
- Buồng trứng đa nang (PCOS): Phụ nữ điều trị động kinh bằng valproat có nguy cơ mắc PCOS cao gần gấp đôi so với các thuốc khác. Bác sĩ cần cân nhắc đổi liệu pháp và chuyển khám chuyên khoa nếu nghi ngờ.
- Huyết học: Phổ biến nhất là giảm tiểu cầu nhẹ, không triệu chứng (tỉ lệ 12–18%). Giảm bạch cầu hoặc thiếu máu bất sản rất hiếm gặp.
- Độc tính trên gan: Hiếm gặp (tỉ lệ 1/20.000) nhưng có thể gây tử vong; 95% số ca khởi phát trong 6 tháng đầu điều trị. Do đó, thận trọng khi chỉ định cho bệnh nhân suy gan, hoặc ở nhóm nguy cơ cao: trẻ em < 3 tuổi, rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (thiếu hụt carnitin, rối loạn chu trình urê, đột biến gen POLG), bệnh thoái hóa thần kinh, tổn thương não thực thể, chậm phát triển trí tuệ hoặc đang phối hợp nhiều thuốc chống động kinh. Khoảng 10% bệnh nhân tăng men gan không triệu chứng, cần cân nhắc giảm liều và kiểm tra lại sau 1 tháng. Thuốc không làm tăng GGT như carbamazepin hay phenytoin.
- Hội chứng Stevens-Johnson (SJS): Phản ứng da hiếm gặp nhưng có nguy cơ tử vong, thường liên quan đến phối hợp đồng thời với lamotrigin. Biểu hiện bao gồm phát ban lan nhanh, sốt, đau họng (thường trong 8 tuần đầu). Cần tư vấn bệnh nhân ngừng thuốc và báo bác sĩ ngay khi phát ban.
- Cơ, xương, khớp: Điều trị trên 10 năm làm giảm mật độ khoáng của xương, tăng nguy cơ loãng xương. Cân nhắc đánh giá nồng độ vitamin D theo yếu tố nguy cơ cá nhân.
- Ngộ độc cấp tính (quá liều): Biểu hiện phụ thuộc liều bao gồm buồn ngủ, run, lú lẫn và mất điều hòa vận động.
Theo dõi
Việc theo dõi lâm sàng cần tập trung vào khả năng dung nạp thuốc, mức độ tỉnh táo, tình trạng tăng cân và triệu chứng run của người bệnh.
- Các xét nghiệm cơ bản ban đầu (công thức máu, sinh hóa máu) được đề xuất, thì hiện chưa có đồng thuận chung về việc làm xét nghiệm thường quy để dự phòng độc tính gan do valproat.
- Các xét nghiệm máu chuyên sâu hơn chỉ được thực hiện nếu có các triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng (như chán ăn, nôn, mệt mỏi, mất kiểm soát cơn động kinh, phù, vàng da), bệnh nhân phải ngừng thuốc và báo ngay cho nhân viên y tế.
- Theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) có vai trò hạn chế, do không có mối tương quan trực tiếp giữa nồng độ valproat trong huyết tương và hiệu quả lâm sàng.
Nguy cơ gây dị tật bẩm sinh và rối loạn phát triển thần kinh
Sử dụng valproat ở phụ nữ có thai (PNCT)
Điều trị bằng valproat ở PNCT làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh, đặc biệt nguy cơ tăng từ 3,3% (với liều < 1100 mg/ngày) lên tới 30,2% (liều ≥1100 mg/ngày), điển hình là khuyết tật ống thần kinh (nứt đốt sống, thai vô não), dị tật sọ mặt, tim mạch, chi và lỗ tiểu thấp. Valproat có thể ảnh hưởng đến sự phát triển hệ thần kinh của thai nhi, tăng nguy cơ chậm phát triển trí tuệ (OR 2,4-4,5), tăng động giảm chú ý (OR 1,4-1,8) và rối loạn phổ tự kỷ (OR 1,7-4,4), trong khi chưa xác định được mức liều valproat nào hoàn toàn không có nguy cơ. Do vậy, CQQL Dược phẩm Úc (TGA) và các CQQL khuyến cáo không nên chỉ định valproat cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, trừ khi các thuốc khác không có hiệu quả hoặc không dung nạp. Nếu được chỉ định, thuốc phải do bác sĩ chuyên khoa (động kinh/rối loạn lưỡng cực) kê đơn kèm biện pháp tránh thai hiệu quả.
Thuốc tránh thai chứa estrogen có thể làm tăng thanh thải và giảm nồng độ valproat trong máu. Ưu tiên biện pháp không chứa estrogen (dụng cụ tử cung, viên uống chỉ chứa progestogen) tùy nguyện vọng người bệnh.
Để điều trị động kinh ở nữ giới trong độ tuổi sinh sản, levetiracetam hoặc lamotrigin là các lựa chọn ưu tiên nhờ dung nạp tốt, an toàn trong thai kỳ và chưa ghi nhận vấn đề an toàn dài hạn. PNCT đang dùng valproat nên cân nhắc chuyển đổi; nếu cần duy trì valproat thì dùng liều thấp nhất có thể và bổ sung acid folic (≥ 0,4mg/ngày) trước khi mang thai và trong suốt thai kỳ (tuy chưa được chứng minh có thể làm giảm nguy cơ dị tật bẩm sinh do valproat).
Điều trị rối loạn lưỡng cực thì nên tránh valproat khi có kế hoạch mang thai. Lithi là lựa chọn thay thế hiệu quả nhất (dù vẫn có nguy cơ dị tật bẩm sinh); lamotrigin an toàn hơn trong thai kỳ nhưng kém hiệu quả hơn và cần tới 6 tuần tăng liều chậm để đạt liều điều trị (giai đoạn cần tham vấn ý kiến từ bác sĩ tâm thần do nguy cơ diễn biến bệnh).
Trong một số trường hợp (PNCT bị động kinh nặng khó kiểm soát hoặc mắc rối loạn lưỡng cực), lợi ích duy trì valproat có thể vượt trội nguy cơ (tránh tái phát, tự hại hoặc tự sát ở người mẹ). Đánh giá lợi ích và nguy cơ cần cá thể hóa, cân nhắc mức độ nặng của bệnh, nguy cơ biến cố bất lợi trên mẹ và thai nhi, tuổi thai và nguyện vọng người bệnh.
Sử dụng valproat ở nam giới trong độ tuổi sinh sản
Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu năm 2023 gợi ý trẻ có cha sử dụng valproat trong vòng 3 tháng trước khi thụ thai có nguy cơ mắc các rối loạn phát triển thần kinh (tự kỷ, chậm phát triển trí tuệ, ADHD) cao hơn so với dùng lamotrigin hoặc levetiracetam.
Mới đây, ngày 12/06/2026, Ủy ban Đánh giá Nguy cơ Cảnh giác Dược (PRAC) thuộc EMA đã hoàn tất đánh giá về tín hiệu an toàn liên quan đến valproat và các dẫn chất của thuốc này ở nam giới. Dựa trên việc xem xét các dữ liệu mới, PRAC kết luận rằng bằng chứng về nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorders – NDDs) ở trẻ sinh ra có cha được điều trị bằng valproat hiện không nhất quán, và mối quan hệ nhân quả giữa việc sử dụng valproat ở người cha với NDDs ở trẻ vẫn chưa được xác định rõ ràng. Theo đó, PRAC khuyến nghị tiếp tục duy trì các biện pháp phòng ngừa hiện có đối với bệnh nhân nam sử dụng valproat, được đưa ra từ năm 2024 nhằm giảm thiểu nguy cơ tiềm ẩn ở trẻ có cha được điều trị bằng valproat trong 3 tháng trước khi thụ thai. Đồng thời, EMA khuyến nghị cập nhật thông tin sản phẩm, hướng dẫn dành cho nhân viên y tế và tài liệu dành cho bệnh nhân nam để phản ánh các dữ liệu mới nhất. PRAC cũng nhấn mạnh rằng các nghiên cứu tiếp tục được tiến hành, dự kiến hoàn thành vào năm 2028, trước khi có thể đưa ra kết luận chắc chắn hơn về nguy cơ này. Theo đó, hiện tại TGA và EMA vẫn duy trì các khuyến cáo trước đây về nguy cơ này:
- Thông tin cho bệnh nhân nam về các nguy cơ tiềm ẩn.
- Yêu cầu bệnh nhân áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và kéo dài 3 tháng sau khi ngừng thuốc.
- Khuyến cáo bệnh nhân tham vấn bác sĩ về liệu pháp thay thế nếu có kế hoạch sinh con, trước khi dừng tránh thai hoặc khi bạn đời mang thai.
- Khuyến cáo bệnh nhân không hiến tinh trùng trong khi dùng thuốc cũng như 3 tháng sau đó.
Kết luận
Valproat là thuốc điều trị hiệu quả cao cho bệnh động kinh và rối loạn lưỡng cực, nhưng đi kèm nhiều tác dụng không mong muốn cần được theo dõi và có thể làm hạn chế việc sử dụng thuốc. Do nguy cơ gây dị tật bẩm sinh, valproat không được chỉ định cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, trừ khi các liệu pháp khác không phù hợp và khi đó cần phối hợp với các biện pháp tránh thai hiệu quả. Dù các mối quan ngại về nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở thế hệ sau chưa được xác nhận hoàn toàn, bệnh nhân nam vẫn nên được thông báo về những nguy cơ tiềm ẩn này.
Điểm tin: SV. Ngô Quốc Minh Tuấn
Hiệu đính: DS. Trần Thanh Hà, Phụ trách: DS. Bùi Thị Phương Thảo