Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 (như semaglutid) được chỉ định trên bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chống loạn thần nhằm hạn chế hoặc phòng ngừa tình trạng tăng cân và các biến chứng chuyển hóa liên quan. Tuy nhiên, việc phối hợp này đòi hỏi phải đặc biệt thận trọng do những biến cố bất lợi trên tiêu hóa. 

Theo đó, hai nhóm thuốc này có thể gây giảm nhu động dạ dày - ruột theo hai cơ chế khác nhau. Cụ thể, thuốc chống loạn thần thông qua tác dụng kháng cholinergic và thuốc chủ vận GLP-1 thông qua tác dụng tương tự incretin, sự hiệp đồng tác dụng này làm tăng nguy cơ rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là táo bón, tình trạng này có thể tiến triển thành u phân, tắc ruột cơ năng hoặc tắc ruột cơ học, thậm chí gây ra các biến chứng dẫn đến tử vong. Các Trung tâm Cảnh giác dược tại Pháp ghi nhận được nhiều báo cáo mô tả các trường hợp biến cố nghiêm trọng trên tiêu hóa, do đó theo dõi trên lâm sàng được khuyến cáo đối tương tác giữa hai thuốc này.

Mới đây, tạp chí The Lancet Psychiatry đã nhấn mạnh về nguy cơ trên tiêu hóa, đặc biệt là khi phối hợp clozapin và các thuốc chủ vận GLP-1. Clozapin là một trong những thuốc có nguy cơ gây tăng cân cao nhất (đôi khi tăng tới 30 kg trong 3 tháng) và có liên quan đến nguy cơ tắc ruột nghiêm trọng do tác dụng kháng cholinergic. Năm 2017, một nghiên cứu cảnh giác dược dựa trên các báo cáo biến cố bất lợi tại Úc và New Zealand trong giai đoạn 1992-2013 đã ghi nhận 160 trường hợp rối loạn nhu động tiêu hóa nghiêm trọng do clozapin, trong đó có 70 trường hợp táo bón và 62 trường hợp tắc ruột, với ít nhất 29 trường hợp được ghi nhận tử vong.

Vì vậy, cần hết sức thận trọng khi phối hợp thuốc chống loạn thần với GLP-1 RA do tăng nguy cơ biến chứng đường tiêu hóa, đặc biệt trên những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đi kèm như lối sống ít vận động, tuổi cao, v.v..