Hướng dẫn về xử trí bệnh lý thần kinh ngoại vi liên quan đến bortezomib trong điều trị đa u tủy

Thuốc ức chế proteosome bortezomib là một lựa chọn đầu tay trong nhiều phác đồ điều trị đa u tủy. Một trong những tác dụng không mong muốn thường gặp và quan trọng nhất khi điều trị bằng bortezomib là bệnh lý thần kinh ngoại vi.

 

Bệnh lý thần kinh ngoại vi (Periperal neuropathy - PN) là một trong những biến chứng đáng lưu ý nhất khi điều trị đa u tủy (multiple myeloma - MM). PN có thể có căn nguyên từ chính bệnh lý MM, nhưng cũng có thể gây ra bởi một số phác đồ điều trị nhất định, bao gồm các phác đồ có chứa bortezomib và thalidomid. Dữ liệu thu được chủ yếu tập trung ở bệnh lý thần kinh ngoại vi do bortezomib (BIPN), trong khi PN do các thuốc khác như thalidomid ít được biết đến hơn.

 

 

Các triệu chứng của BIPN thường liên quan đến cảm giác và ở mức độ nhẹ (mặc dù tỷ lệ phản ứng nặng trên cảm giác - vận động đã được ghi nhận có thể lên đến 15%). Các biểu hiện của BIPN bao gồm cảm giác nóng rát, dị cảm, tê, khó chịu và đau dây thần kinh, yếu cơ. BIPN có đặc trưng là phụ thuộc vào liều, số lần dùng thuốc và đường dùng thuốc.

 

 

Khuyến cáo chung theo Hướng dẫn của Mạng lưới Đa u tủy Châu Âu (European Myeloma Network):

- Trong điều trị PN liên quan đến hóa trị liệu, phòng tránh là biện pháp chính để đảm bảo cho chất lượng sống của bệnh nhân và cho các lựa chọn điều trị tiếp theo (Mức độ 2C).

- Tất cả bệnh nhân MM được chỉ định sử dụng các thuốc có độc tính trên thần kinh cần được theo dõi chặt chẽ và đánh giá lâm sàng về các dấu hiệu PN trước khi bắt đầu điều trị; cần phân loại mức độ nặng của PN theo các công cụ đã được chuẩn hóa (Mức độ 2C).

- Điều chỉnh liều bortezomib để xử trí BIPN vẫn là “tiêu chuẩn vàng” (Mức độ 1C):

  •   Giảm liều bortezomib (theo bậc: 1,3 → 1,0 → 0,7 mg/m²);
  •   Giảm số lần dùng thuốc (2 lần/tuần → 1 lần/tuần);
  •   Chuyển từ đường tiêm tĩnh mạch sang đường tiêm dưới da.

 

Mức độ bằng chứng được sử dụng trong Hướng dẫn của Châu Âu:

1- Có bằng chứng rõ ràng về lợi ích vượt trội so với nguy cơ hoặc ngược lại

2- Có bằng chứng rằng lợi ích và nguy cơ là cân bằng hoặc chưa chắc chắn

A - Bằng chứng từ kết quả phân tích tổng quan hệ thống của các nghiên cứu ngẫu nhiên có chất lượng tốt hoặc từ các nghiên cứu ngẫu nhiên/quan sát có chất lượng tốt

B - Bằng chứng từ các nghiên cứu ngẫu nhiên/quan sát không chặt chẽ về mặt phương pháp

C - Bằng chứng từ các nghiên cứu ngẫu nhiên/quan sát không được thiết kế tốt hoặc khai thác từ các nguồn khác (ví dụ như chuỗi báo cáo).

 

 

Khuyến cáo của Hiệp hội Đa u tủy Quốc tế (International Myeloma Working Group):

Theo kinh nghiệm từ những thử nghiệm pha 2, các hướng dẫn dựa trên bằng chứng về việc hiệu chỉnh liều đã được xây dựng để xử trí BIPN và đưa vào thông tin kê đơn của bortezomib. Nội dung chi tiết của khuyến cáo được trình bày trong bảng dưới đây, phần (A) đã có mặt trong các hướng dẫn hiện tại và phần (B) được đề xuất từ sự đồng thuận dành cho các phác đồ điều trị phối hợp.

 

Hướng dẫn hiện tại (A) và Hướng dẫn đề xuất (B) về hiệu chỉnh liều bortezomib liên quan đến BIPN

A.Mức độ nặng* căn cứ trên các biểu hiện, triệu chứng bệnh lý TK ngoại vi

Biện pháp

Độ 1 (dị cảm, yếu cơ hoặc mất phản xạ, không kèm đau hoặc mất chức năng)

Không xử trí

Độ 1 có kèm đau hoặc Độ 2 (giảm chức năng bình thường nhưng không ảnh hưởng sinh hoạt hàng ngày)

Giảm liều bortezomib xuống 1,0 mg/m²

Độ 2 có kèm đau hoặc Độ 3 (làm ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày)

Tạm dừng bortezomib cho đến khi triệu chứng được cải thiện (≤ Độ 1). Bắt đầu sử dụng lại thuốc với liều 0,7 mg/m² và chuyển sang dùng 1 lần/tuần

Độ 4 (mất cảm giác vĩnh viễn, liệt hoặc đe dọa tính mạng)

Ngừng bortezomib

B. Mức độ nặng* căn cứ trên các biểu hiện, triệu chứng bệnh lý TK ngoại vi

Biện pháp

Độ 1 (dị cảm, yếu cơ hoặc mất phản xạ, không kèm đau hoặc mất chức năng)

Giảm liều dần dần theo từng bậc 1,3 → 1,0 → 0,7 mg/m², hoặc bệnh nhân điều trị theo liệu trình 2 lần/tuần được chuyển sang 1 lần/tuần giữ nguyên liều.

Cân nhắc dùng liều 1,3 mg/m² x 1 lần/tuần đối với bệnh nhân có tiền sử bệnh lý TK ngoại vi

Độ 1 có kèm đau hoặc Độ 2 (không kèm đau nhưng làm hạn chế chức năng vận động bình thường)

Với bệnh nhân dùng bortezomib 2 lần/tuần, giảm liều hiện tại xuống 1 bậc, hoặc chuyển sang liệu trình dùng thuốc 1 lần/tuần.

Với bệnh nhân dùng thuốc 1 lần/tuần, hạ 1 bậc liều dùng, hoặc cân nhắc tạm thời ngừng dùng thuốc cho đến khi triệu chứng cải thiện (≤ Độ 1), tái sử dụng liều 1 lần/tuần ở mức liều thấp hơn để đảm bảo cân bằng lợi ích - nguy cơ cho bệnh nhân

Độ 2 có kèm đau hoặc Độ 3 (hạn chế sinh hoạt hàng ngày) hoặc Độ 4

Ngừng bortezomib

*Mức độ nặng được phân loại căn cứ theo NCI CTCAE v3.0

 

 

Cho đến thời điểm hiện tại, một số thuốc và nhóm thuốc đã được đưa vào thử nghiệm để điều trị triệu chứng BIPN như nhóm opioid, chống trầm cảm 3 vòng, nhóm ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrin SNRI, nhóm NSAID, vitamin và các chất dinh dưỡng khác.

- Acetyl-L-carnitin, acid alpha lipoic (ALA): có tác dụng trên PN do các thuốc hóa trị liệu

- Nhóm opioid: nên phối hợp cùng các thuốc giảm đau khác

- Chẹn kênh calci (gabapentin, pregabalin), nhóm SNRI (duloxetin): có thể có hiệu quả, đặc biệt trên PN có kèm đau.

Tuy nhiên, cần có những phân tích sâu hơn để chứng minh hiệu quả của các thuốc này trong điều trị BIPN.   

 

 

Tài liệu tham khảo:

1. Evangelos Terpos, Martina Kleber, Monika Engelhardt, et al. (2015), European Myeloma Network Guidelines for the Management of Multiple Myeloma-related Complications. Haematologica, 100 (10), p.1254-1266.

2. PG Richardson et al. (2012), Management of treatment-emergent peripheral neuropathy in multiple myeloma, Leukemia 26, p.595-608.

3. Andreas A. Argyriou, Guido Cavaletti, Jordi Bruna, Athanasios P. Kyritsis, Haralabos P. Kalofonos (2014), Bortezomib‑induced peripheral neurotoxicity: an update, Arch Toxicol 88, p.1669-1679.

 

           

Người tổng hợp: DS. Cao Thị Thu Huyền