1. Vài nét về epoetin alfa và chứng bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA)

Epoetin alfa là thuốc có nguồn gốc sinh học được sử dụng tại nhiều nước để điều trị thiếu máu nặng trên bệnh nhân suy thận mạn, hóa trị liệu ung thư, bệnh nhân nhiễm HIV điều trị bằng zidovudin và giúp bệnh nhân truyền máu tự thân giảm tiếp xúc với máu ngoại vi trong phẫu thuật theo chương trình [1], [2], [3], [4].

Chứng bất sản hồng cầu đơn thuần là bệnh rối loạn sản sinh hồng cầu nghiêm trọng hiếm gặp với thời gian tiềm tàng kéo dài khoảng từ 2-90 tháng sau khi sử dụng các thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA). Hội chứng này được mô tả bởi tình trạng thiếu máu nghiêm trọng, số lượng hồng cầu lưới thấp (< 10 000 tế bào/ml), hầu như không tìm thấy nguyên hồng cầu (<5%), số lượng bạch cầu và tiểu cầu thường ít thay đổi và đặc biệt có sự có mặt kháng thể trung hòa kháng erythropoietin. Các kháng thể này có khả năng phản ứng chéo với các erythropoietin khác nhau. Bệnh nhân thường đáp ứng với các thuốc kích thích tạo hồng cầu trong vòng khoảng 6 tháng với nồng độ hemoglobin ổn định, sau đó nồng độ hemoglobin giảm nhanh và đột ngột với tốc độ khoảng 1g/dL/tuần. Tình trạng thiếu máu của bệnh nhân ngày càng nghiêm trọng và không đáp ứng với liều cao hơn các thuốc kích thích tạo hồng cầu dẫn đến phụ thuộc truyền máu (khoảng 4 đơn vị khối hồng cầu/tháng). Một số nguyên nhân khác có thể gây PRCA bao gồm PRCA mắc phải liên quan tới các khối u, bệnh lý tự miễn, bệnh tế bào lympho T và nhiễm virus [3], [4], [5], [6]. 

2. Số liệu về báo cáo PRCA ghi nhận trên toàn thế giới

Tính đến ngày 15/09/2001, 40 trường hợp PRCA xảy ra trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính điều trị bằng Eprex (epoetin alfa) xác định hoặc nghi ngờ đã được ghi nhận, hầu hết các trường hợp xảy ra sau năm 1998 [1]. Tỷ lệ PRCA trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính điều trị bằng Eprex ước tính khoảng dưới 1/10 000 [1], [3], [4].

Tính đến ngày 25/06/2002, số trường hợp PRCA ở bệnh nhân suy thận mạn điều trị bằng Eprex ghi nhận trên toàn thế giới là 124 trường hợp, trong đó có 104 trường hợp đã được xác nhận bằng kết quả tủy xương đồ. Trong số 79 trường hợp có thông tin về kháng thể kháng erythropoietin, kết quả dương tính ghi nhận trên 63 trường hợp. Trung vị khoảng thời gian kể từ khi sử dụng Eprex đến khi phát hiện PRCA là 11 tháng, dao động từ 1 đến 92 tháng. Tại thời điểm đó, tỷ lệ dùng Eprex trên toàn thế giới là 16,62 x 105 bệnh nhân-năm với tỷ lệ PRCA ước tính là 7,5/100 000 bệnh nhân-năm [7], [8].

Đa số các báo cáo PRCA ghi nhận trên thế giới đều liên quan đến việc dùng Eprex đường tiêm dưới da. Từ giữa những năm 1990, việc sử dụng Eprex trên bệnh nhân suy thận mạn trong đa số các trường hợp được chuyển từ đường tiêm tĩnh mạch sang đường tiêm dưới da ở hầu hết các nước. Dựa trên dữ liệu trong 5 năm 1998-2002, tỷ lệ báo cáo PRCA ước tính khoảng 0,66/100 000 bệnh nhân-năm đối với đường tiêm tĩnh mạch so với 19,52/100 000 bệnh nhân-năm đối với đường tiêm dưới da [8]. 

Ảnh minh họa: Internet.

3. PRCA liên quan đến epoetin alfa và quyết định của cơ quan quản lý Dược phẩm của một số quốc gia

a. Canada

Ngày 26/11/2001, công ty Janssen đã có thư gửi cán bộ y tế cập nhật các thông tin mới về độ an toàn của Eprex do một số báo cáo về PRCA xảy ra trên bệnh nhân suy thận mạn đã được ghi nhận trong quá trình thuốc lưu hành trên thị trường. Tại Canada, tính đến thời điểm đó đã ghi nhận 7 báo cáo PRCA nghi ngờ hoặc xác định trên bệnh nhân điều trị bằng Eprex.

Công ty Janssen khuyến cáo cán bộ y tế cần theo dõi các đáp ứng trên lâm sàng của bệnh nhân khi sử dụng Eprex. Trong trường hợp hiệu quả của thuốc bị giảm hoặc mất đột ngột, tình trạng thiếu máu trầm trọng thêm; cần đánh giá những nguyên nhân khác có thể gây hiện tượng này như thiếu hụt sắt, folat, vitmin B12; nhiễm độc nhôm, nhiễm khuẩn hoặc viêm, mất máu và thẩm tách máu. Nếu nghi ngờ PRCA và không phát hiện ra các nguyên nhân khác, cần ngừng Eprex, làm xét nghiệm kháng thể kháng erythropoietin và tủy xương đồ. Bệnh nhân không nên chuyển sang các erythropoietin khác do kháng thể có khả năng phản ứng chéo giữa các erythropoietin. Cần loại trừ các nguyên nhân khác có thể gây PRCA và áp dụng các biện pháp xử trí phù hợp.

Công ty Janssen cũng đề xuất cập nhật các thông tin trên vào mục Tác dụng không mong muốn và Cảnh báo thận trọng trong tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc. Công ty nhấn mạnh công tác bảo quản thuốc theo đúng hướng dẫn trong tờ hướng dẫn sử dụng và trên bao bì sản phẩm: bảo quản chế phẩm ở nhiệt độ 2-8^oC trong bao gói ban đầu và không để đông đá. Cán bộ y tế cũng cần trao đổi với bệnh nhân để đảm bảo việc tuân thủ các thông tin bảo quản chế phẩm một cách chặt chẽ trong trường hợp bệnh nhân tự sử dụng thuốc tại nhà [1].

Ngày 25/06/2002, Janssen tiếp tục gửi thư tới cán bộ y tế cập nhật những thông tin mới nhất về độ an toàn của epoetin. Tính đến 30/04/2002, đã ghi nhận được 27 báo cáo nghi ngờ PRCA. Tỷ lệ sử dụng Eprex trên bệnh nhân suy thận mạn tại Canada khoảng 1,02 x 105 bệnh nhân-năm và tỷ lệ mắc PRCA tại Canada là 19,6/100 000 bệnh nhân-năm. Công ty thông báo đang tiến hành nghiên cứu sâu hơn để đánh giá các yếu tố có thể là nguyên nhân gây PRCA. Trong thời gian chờ kết quả, Janssen tiếp tục nhấn mạnh những khuyến cáo trước đây và đưa thêm khuyến cáo mới về việc sử dụng Eprex. Theo đó, ưu tiên sử dụng Eprex đường tiêm tĩnh mạch trên bệnh nhân suy thận mạn (trước thẩm tách, thẩm tách máu hoặc thẩm phân phúc mạc). Trong trường hợp không thể dùng đường tĩnh mạch, có thể dùng đường tiêm dưới da nhưng cần đặc biệt thận trọng cân nhắc lợi ích/nguy cơ [8].

Ngày 15/01/2004, trong thư của Janssen gửi cán bộ y tế, số lượng báo cáo PRCA trên bệnh nhân suy thận mạn sử dụng Eprex được cập nhật đến ngày 31/08/2003 là 42 báo cáo.  Tại Canada, Eprex lưu hành dưới 2 dạng: dạng ống chứa chất bảo quản là albumin huyết thanh người (HSA) và dạng xi lanh đóng sẵn thuốc có chứa chất bảo quản là polysorbat 80 (HSA-free). Hầu hết các ca PRCA được báo cáo trên bệnh nhân suy thận mạn điều trị bằng Eprex dạng xi lanh đóng sẵn thuốc chứa chất bảo quản polysorbat 80 đường tiêm dưới da. Do đó, trước khi tìm ra nguyên nhân gây PRCA, để giảm thiểu nguy cơ, Janssen đưa ra khuyến cáo mới đối với việc sử dụng Eprex tại Canada như sau:

- Cần lưu ý việc sử dụng protein người tái tổ hợp đường tiêm dưới da có thể gây các phản ứng miễn dịch.

- Đối với chế phẩm Eprex dạng ống có chứa HSA làm chất bảo quản: Khi sử dụng trên bệnh nhân suy thận mạn, ưu tiên dùng đường tĩnh mạch cho bệnh nhân thẩm tách máu và thẩm phân phúc mạc. Trong trường hợp không thể dùng đường tiêm tĩnh mạch, có thể dùng đường tiêm dưới da sau khi đã cân nhắc kỹ lợi ích/nguy cơ.

- Đối với chế phẩm Eprex dạng xilanh đóng sẵn chứa polysorbat 80 làm chất bảo quản (HSA-free): Chỉ nên sử dụng đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân suy thận mạn [9].

b. Anh

Ngày 19/11/2001, Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Sản phẩm y tế Anh (MHRA) có cảnh báo về các trường hợp PRCA liên quan đến Eprex đã ghi nhận trên toàn thế giới. Đồng thời, MHRA khuyến cáo cán bộ y tế cần theo dõi chặt chẽ tình trạng đáp ứng thuốc của bệnh nhân. Trong trường hợp hiệu quả của thuốc giảm đột ngột, cần đánh giá các nguyên nhân khác có thể gây tình trạng không đáp ứng (thiếu hụt sắt, folat, vitamin B12; nhiễm độc nhôm; nhiễm khuẩn hoặc viêm; mất máu và thẩm tách máu). Nếu không phát hiện nguyên nhân khác và nghi ngờ PRCA, cần tiến hành xét nghiệm tủy xương đồ, xét nghiệm kháng thể kháng erythropoietin. Trong trường hợp xác định chắc chắn PRCA và đã loại trừ các nguyên nhân khác gây PRCA, ngừng Eprex và có biện pháp xử trí thích hợp. Bệnh nhân không nên chuyển sang erythropoietin khác do kháng thể có khả năng phản ứng chéo giữa các erythropoietin [3].

Ngày 27/09/2005, MHRA thông báo chống chỉ định đường tiêm dưới da cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính do có mối liên quan chặt chẽ giữa việc sử dụng Eprex đường tiêm dưới da trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính và sự gia tăng các ca PRCA. MHRA cũng cập nhật những thay đổi quan trọng trong tờ hướng dẫn sử dụng của Eprex bao gồm:

- Chống chỉ định Eprex đường tiêm dưới da cho bệnh nhân suy thận mạn.

- Định kỳ theo dõi số lượng hồng cầu lưới để phát hiện kịp thời các trường hợp đột ngột giảm hoặc mất hiệu quả điều trị.

- Tuân thủ chặt chẽ hướng dẫn bảo quản Eprex (2-8^oC) trên bao bì sản phẩm và trong tờ hướng dẫn sử dụng [10].

c. Úc

Bản tin Cảnh giác Dược của Úc tháng 8/2002 đã cập nhật tình hình PRCA liên quan đến việc sử dụng Eprex và những cảnh báo mới nhất từ công ty gửi tới cán bộ y tế. Theo đó, Eprex nên được dùng đường tĩnh mạch để giảm nguy cơ xảy ra các phản ứng miễn dịch. Trong trường hợp tình trạng thiếu máu của bệnh nhân tiến triển trầm trọng và không đáp ứng với thuốc, cần loại trừ các nguyên nhân khác có thể gây kém đáp ứng. Nếu nghi ngờ PRCA, cần xác định bằng tủy xương đồ và xét nghiệm kháng thể. Trường hợp xác định chắc chắn PRCA, cần ngừng dùng Eprex và bệnh nhân không nên chuyển sang các thuốc khác cùng nhóm do kháng thể có khả năng phản ứng chéo [6].

d. Pháp

Ngày 20/11/2001, Cơ quản Quản lý Dược phẩm và Sinh phẩm y tế Pháp (ANSM) có cập nhật về tình hình PRCA liên quan đến việc sử dụng Eprex. Tuy xác định tỷ lệ PRCA ghi nhận trên trên bệnh nhân suy thận mạn điều trị bằng Eprex vẫn ở mức độ rất hiếm gặp (<1/10 000), để đảm bảo an toàn trong việc sử dụng thuốc, ANSM đã đưa ra những khuyến cáo về việc sử dụng Eprex. Theo đó, các cán bộ y tế cần theo dõi đáp ứng của bệnh nhân khi điều trị bằng Eprex. Trong trường hợp hiệu quả của thuốc giảm đột ngột, cần tìm và loại bỏ những nguyên nhân thường gặp khác gây ra tình trạng không đáp ứng này, dừng Eprex và không sử dụng các erythropoietin khác [4].

Ngày 04/07/2002, ANSM thông báo đang tiến hành đánh giá các yếu tố nghi ngờ là nguyên nhân gây PRCA trên bệnh nhân suy thận mạn sử dụng Eprex đường tiêm dưới da. Trong khi chờ kết quả, ANSM khuyến cáo cán bộ y tế ưu tiên sử dụng Eprex đường tiêm tĩnh mạch trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính. Trong trường hợp không thể dùng đường tiêm tĩnh mạch, cần thận trọng cân nhắc lợi ích/nguy cơ của thuốc khi sử dụng đường tiêm dưới da cho bệnh nhân [7].

Hàng loạt các trường hợp PRCA xảy ra đã dẫn đến việc tái đánh giá một cách toàn diện lợi ích/nguy cơ của Eprex dùng đường tiêm dưới da trên bệnh nhân suy thận mạn. Sau khi trao đổi với Cơ quan phê duyệt đăng ký thuốc và tham khảo quyết định từ cơ quan quản lý các nước Châu Âu, ngày 17/12/2002, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Pháp (AFSSAPS) thông báo chống chỉ định Eprex đường tiêm dưới da trên bệnh nhân suy thận mạn [11].

e. Châu Âu:

Trước sự gia tăng các báo cáo PRCA liên quan đến việc sử dụng Eprex đường tiêm dưới da trên bệnh nhân suy thận mạn với số lượng đạt đỉnh trong 2 năm 2001-2002, tháng 12/2002, Cơ quan Quản lý Dược phẩm của các nước thành viên trong liên minh Châu Âu quyết định chống chỉ định Eprex tiêm dưới da cho bệnh nhân suy thận mạn. Nguyên nhân dẫn đến sự gia tăng các trường hợp PRCA (tuy chưa được giải thích rõ ràng) là do chất giải phóng từ nút cao su không phủ ở đầu pít tông của chế phẩm Eprex dạng xi lanh đóng sẵn thuốc làm tăng khả năng xảy ra các phản ứng miễn dịch. Sau khi áp dụng các biện pháp tăng cường an toàn trong việc sử dụng Eprex và các thuốc kích thích tạo hồng cầu cùng với việc thay thế nút cao su không phủ đầu pít tông bằng nút cao su phủ Teflon, số ca PRCA giảm xuống. Tại hầu hết các nước, Eprex đường tiêm dưới da được sử dụng lại cho bệnh nhân thiếu máu do bệnh thận từ ngày 24/05/2006 [12].

f. Singapore

Tính đến hết tháng 12/2002, tại Singapore đã ghi nhận 10 báo cáo PRCA, trong đó 7 báo cáo liên quan đến việc sử dụng Eprex và 3 báo cáo liên quan đến việc sử dụng phối hợp Eprex và Recomon (epoetin beta). Ngày 30/12/2002, Cơ quan Quản lý Y tế Singapore (HSA) cập nhật số liệu mới nhất về hội chứng PRCA liên quan đến việc sử dụng Eprex trên thế giới tính đến thời điểm này, đồng thời thông báo tới cán bộ y tế việc công ty đã cập nhật những thông tin về độ an toàn vào tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc. HSA khuyến cáo chỉ nên sử dụng Eprex đường tiêm tĩnh mạch trên bệnh nhân suy thận mạn thẩm tách máu và thẩm phân phúc mạc. Eprex đường tiêm dưới da vẫn có thể sử dụng với những chỉ định đã được phê duyệt khác. Cán bộ y tế phụ trách quản lý, sử dụng chế phẩm Eprex cần lưu ý quy trình bảo quản lạnh theo khuyến cáo trong tờ hướng dẫn sử dụng để đảm bảo tính bền vững của thuốc. Không nên giữ Eprex ngoài khoảng nhiệt độ 2-8^oC trong thời gian dài hơn 1 giờ [2].

Ngày 29/08/2013, HSA có cảnh báo về sự gia tăng các trường hợp PRCA liên quan đến việc sử dụng Eprex đường tiêm dưới da tại Singapore. HSA cho biết số trường hợp PRCA có liên quan đến Eprex xảy ra trong năm 2012 và 6 tháng đầu năm 2013 chiếm tới 90% tổng số trường hợp PRCA trong cơ sở dữ liệu cảnh giác dược từ khi sử dụng trở lại đường tiêm dưới da chế phẩm Eprex. Tuy không thể sử dụng số lượng báo cáo để tính toán tỷ lệ xảy ra biến cố nhưng HSA nhận thấy có một sự gia tăng đột biến các ca PRCA so với xu hướng đã ghi nhận trước đó. Với 9 báo cáo PRCA nhận được trong thời gian này, 8 trường hợp đã được xác định với kết quả tủy xương đồ và xét nghiệm kháng thể dương tính và 1 trường hợp nghi ngờ do không có thông tin về xét nghiệm. Tất cả các trường hợp này đều liên quan đến việc sử dụng đường tiêm dưới da Eprex.

Các nguyên nhân đã được đưa ra để lý giải hiện tượng các ca Eprex ghi nhận trên toàn thế giới tăng đột biến trong giai đoạn 1998-2004 bao gồm: việc thay thế chất bảo quản từ albumin huyết thanh người sang polysorbat 80, chất tạp từ nút cao su không phủ của đầu pít tông trong chế phẩm Eprex dạng xi lanh đóng sẵn thuốc, sự gián đoạn trong quy trình bảo quản lạnh và việc dùng thuốc đường tiêm dưới da. Dữ liệu thu thập được từ dự án nghiên cứu các báo cáo và các biến cố bất lợi khi dùng thuốc (Research on Adverse Drug Events and Reports - RADRA) cho thấy 95% số báo cáo PRCA qua trung gian kháng thể được báo cáo với Eprex dùng đường tiêm dưới da. Tại thời điểm này, HSA vẫn tiếp tục tìm hiểu về các nguyên nhân gây ra sự gia tăng đột biến các trường hợp PRCA sử dụng đường tiêm dưới da trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tại Singapore. Cơ quan này khuyến cáo cán bộ y tế cần nâng cao cảnh giác và báo cáo ngay khi phát hiện biến cố [5].

Ngày 02/10/2013, sau khi tham khảo ý kiến từ ban chuyên gia bao gồm các bác sỹ chuyên khoa thận, huyết học và hoàn thiện đánh giá lợi ích/nguy cơ của việc sử dụng đường tiêm dưới da chế phẩm Eprex trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính, HSA đưa ra kết luận lợi ích của thuốc không còn vượt trội nguy cơ khi sử dụng đường tiêm dưới da chế phẩm Eprex trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính. Do đó, HSA đã gửi thư đến cán bộ y tế thông báo chống chỉ định tại Singapore Eprex đường tiêm dưới da trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính.

HSA cho rằng tốc độ gia tăng các trường hợp PRCA qua trung gian kháng thể tại Singapore trong thời gian vừa qua phản ánh tính chất nghiêm trọng của vấn đề. Quyết định chống chỉ định trên được đưa ra nhằm giảm thiểu nguy cơ PRCA qua trung gian kháng thể trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính và để đảm bảo an toàn cho cộng đồng cho đến khi tìm ra được nguyên nhân. HSA khuyến cáo tới cán bộ y tế:

- Chống chỉ định Eprex đường tiêm dưới da trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính tính bao gồm cả những bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối. Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính đang được điều trị bằng Eprex đường tiêm dưới da cần được cân nhắc trong thời gian sớm nhất có thể để chuyển sang dùng Eprex đường tĩnh mạch hoặc cân nhắc các liệu pháp thay thế.

- PRCA qua trung gian kháng thể cũng đã được báo cáo với các thuốc kích thích tạo hồng cầu khác. Do vậy, cán bộ y tế cần tiếp tục theo dõi PRCA khi điều trị cho bệnh nhân bằng tất cả các thuốc kích thích tạo hồng cầu. Cần dừng ngay các thuốc này nếu nghi ngờ xảy ra PRCA.

- Đặc biệt lưu ý bảo quản các thuốc kích thích tạo hồng cầu ở nhiệt độ 2-8^oC như đã được hướng dẫn trên bao bì sản phẩm. Các cán bộ cần hướng dẫn chi tiết cho bệnh nhân cách bảo quản và sự quan trọng của việc bảo quản đúng cách trong quá trình vận chuyển và sử dụng các thuốc này [13].

 

Ngày 03/10/2013, Janssen có thông báo cập nhật các ca PRCA mới được ghi nhận tại Singapore và quyết định của HSA chống chỉ định Eprex đường tiêm dưới da trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính tại Singapore. Tuy nhiên, công ty nhấn mạnh trong hoàn cảnh hiện nay khi nguyên nhân gây gia tăng các ca PRCA chưa được xác định, lợi ích/nguy cơ của Eprex tại các nước khác ngoài Singapore vẫn không thay đổi do các lô thuốc sử dụng trên các bệnh nhân được báo cáo tại Singapore cũng được phân phối trên toàn thế giới mà không ghi nhận hiện tượng tương tự tại bất kỳ quốc gia nào. Công ty vẫn đang tiếp tục phối hợp cùng HSA tiến hành thêm những nghiên cứu sâu hơn để tìm ra nguyên nhân [14].

g. Việt Nam

Tại Việt Nam, epoetin alfa hiện đang được lưu hành dưới nhiều tên biệt dược khác nhau. Trong cơ sở dữ liệu Quốc gia về phản ứng có hại của thuốc từ năm 2010 đến hết tháng 8/2013, có 8 báo cáo PRCA liên quan đến việc sử dụng epoetin alfa đường tiêm dưới da trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính. ADR được mô tả trên bệnh nhân bao gồm tình trạng thiếu máu tiến triển nặng, hiệu quả điều trị giảm đột ngột, bệnh nhân phụ thuộc truyền máu. Trong số 8 báo cáo ghi nhận này, 4 báo cáo có kết quả xét nghiệm kháng thể kháng erythropoietin dương tính, 1 báo cáo kết quả âm tính và 3 báo cáo không có thông tin về xét nghiệm này.

4. Thông tin từ các cơ sở dữ liệu tra cứu thông tin thuốc và các nghiên cứu công bố trong y văn

a. Các cơ sở dữ liệu tra cứu thông tin:

· Dược thư Quốc gia Anh (BNF)

Trong mục phản ứng bất lợi của epoetin alfa, BNF mô tả PRCA là phản ứng bất lợi rất hiếm gặp, đa số các trường hợp xảy ra trên bệnh nhân suy thận mạn dùng thuốc đường tiêm dưới da. BNF khuyến cáo trong trường hợp bệnh nhân đột ngột giảm đáp ứng với điều trị và nghi ngờ PRCA, cần cân nhắc việc kiểm tra kháng thể kháng erythropoietin và bệnh nhân không nên chuyển sang sử dụng các thuốc khác cùng nhóm [15].

· Cơ sở dữ liệu tra cứu thông tin thuốc trực tuyến AHFS Drug Information

Trong mục “Liều dùng và cách dùng”, epoetin alfa có thể sử dụng cả đường tiêm tĩnh mạch hoặc đường tiêm dưới da. Trên bệnh nhân thẩm tách máu, khuyến cáo sử dụng đường tiêm tĩnh mạch do đã có những báo cáo PRCA liên quan đến việc sử dụng đường tiêm dưới da thuốc này. Trên bệnh nhân tiền thẩm tách, thẩm phân phúc mạc liên tục hoặc bệnh nhân HIV điều trị bằng zidovudin, có thể dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Tuy nhiên, với bệnh nhân thẩm tách máu tại nhà, đường tiêm dưới da có thể được ưu tiên hơn do mang lại tính thuận tiện cho việc tự dùng thuốc của bệnh nhân và giúp giảm chi phí. Một số tài liệu cũng cho thấy đường tiêm dưới da cho hematocrit/hemoglobin đạt đích với liều thấp hơn từ 15-50%. Ngoài ra, đường tiêm dưới da cũng được ưu tiên hơn trên bệnh nhân tiền thẩm tách do việc sử dụng đường tiêm tĩnh mạch lặp lại có thể gây ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của hệ thống mạch ngoại vi, từ đó gây ảnh hưởng đến việc tiến hành thẩm tách sau này. Tuy nhiên, PRCA có kháng thể kháng erythropoietin quan sát thấy chủ yếu trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính dùng các thuốc kích thích tạo hồng cầu đường tiêm dưới da [16].

· Cơ sở dữ liệu tra cứu thông tin thuốc trực tuyến Martindale 37th: The Complete Drug Reference

Trong mục “Tác dụng không mong muốn trên huyết học”, Martindale đề cập đến các trường hợp PRCA đã được báo cáo với tần suất hiếm gặp trên bệnh nhân suy thận mạn sau vài tháng đến vài năm điều trị bằng epoetin alfa, trong đó hầu hết các trường hợp đều có kháng thể kháng erythropoietin dương tính. PRCA có nhiều khả năng liên quan đến chế phẩm riêng biệt do hội chứng này được báo cáo chủ yếu với chế phẩm chứa polysorbat 80 làm chất ổn định. Ngoài ra, một số nguyên nhân khác cũng được đề xuất như việc sử dụng silicon làm chất bôi trơn hoặc các chất giải phóng từ nút cao su ở đầu pít tông với chế phẩm Eprex dạng xi lanh đóng sẵn thuốc. Bệnh nhân nghi ngờ PRCA nên ngừng thuốc kích thích tạo hồng cầu đang sử dụng và không chuyển sang các thuốc khác cùng loại do kháng thể kháng erythropoietin có khả năng phản ứng chéo [17].

b. Thông tin từ các nghiên cứu

Tính trên toàn thế giới, số lượng các ca PRCA liên quan đến việc sử dụng epoetin bắt đầu được ghi nhận từ năm 1998 và đạt đỉnh vào năm 2001. Tỷ lệ phản ứng bất lợi ghi nhận thay đổi phụ thuộc từng chế phẩm, đường dùng, quốc gia và thời điểm báo cáo với 92% liên quan đến việc sử dụng chế phẩm Eprex với hầu hết các trường hợp thuốc được dùng đường tiêm dưới da trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính. Bắt đầu từ năm 2002, sau khi có các cải tiến trong công tác bảo quản, quản lý và sử dụng Eprex trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính, số trường hợp PRCA ghi nhận trên toàn thế giới giảm tới 83% xuống gần mức năm 1998 [18].

Trong các nghiên cứu, một số yếu tố được đề xuất có thể là nguyên nhân làm tăng tỷ lệ PRCA liên quan đến việc sử dụng Eprex.

-  Yếu tố liên quan đến chế phẩm:

Từ năm 1998, có nhiều thay đổi trong việc sản xuất Eprex do có những nghi ngại về việc sử dụng abumin huyết thanh người làm chất bảo quản có thể gây truyền bệnh Creutzfeldt-Jakob và làm tăng nguy cơ nhiễm virus và prion. Albumin huyết thanh người sau đó được thay thế bằng polysorbat 80. Có một sự trùng hợp giữa việc thay thế chất bảo quản này với sự tăng các ca PRCA liên quan đến việc sử dụng Eprex. Nhiều ý kiến cho rằng sự thay đổi chất bảo quản này làm giảm độ ổn định của chế phẩm [18], [19], [20], [21], [23].

Một giả thuyết khác được đưa ra là do chế phẩm Eprex mới có nồng độ polysorbat 80 cao dẫn đến sự tạo thành các micell. Các phân tử epoetin bám vào bề mặt các micell này làm tăng sự trình diện kháng nguyên, từ đó làm tăng khả năng gây ra các phản ứng miễn dịch [19], [20], [21]. Giả thuyết này không phù hợp với các dữ liệu về dịch tễ học cho thấy số các trường hợp PRCA ghi nhận khác nhau ở các vùng địa lý khác nhau. Giả sử nếu có cơ chế hình thành micell làm tăng khả năng gây các phản ứng miễn dịch, micell được hình thành trong tất cả các chế phẩm Eprex có chứa polysorbat làm chất bảo quản; trong khi đó, các chế phẩm này được phân phối tại nhiều quốc gia trên thế giới [22].

Ngoài ra, cũng có ý kiến cho rằng phần nút cao su ở đầu pít tông của chế phẩm Eprex dạng xi lanh đóng sẵn thuốc có thể giải phóng ra chất gây kích hoạt phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lympho T [19], [21], [23]. Do những quan ngại trên, từ giữa năm 2003, nhà sản xuất đã thêm lớp phủ Teflon lên phần nút cao su ở đầu pít tông này [18], [19], [21], [23]. Mặt khác, dữ liệu từ nghiên cứu sử dụng mô hình tiến hành trên động vật thí nghiệm (chuột), các chất giải phóng từ cao su này không cho thấy bất kỳ ảnh hưởng nào lên hệ miễn dịch. Giả thuyết này cũng không giải thích được tỷ lệ PRCA ghi nhận khác nhau giữa các vùng lãnh thổ địa lý [22].

Một lý do khác được đưa ra là việc sử dụng dầu silicon làm chất bôi trơn trong dạng xi lanh đóng sẵn thuốc từ năm 1994 cũng có thể khiến chế phẩm dễ bị nhiễm khuẩn và gây các phản ứng miễn dịch [18], [19]. Ngoài ra, việc sử dụng vonfram làm đai ốc khóa xi lanh cũng được cho là có thể tạo ra chất gây biến đổi trạng thái protein dẫn đến tạo tủa. Hiện tượng này đã được ghi nhận với một số chế phẩm protein dùng làm thuốc khác [22].

Các bước trong quá trình sản xuất như đông lạnh, làm khô cũng có thể tạo điều kiện cho sự oxy hóa hoặc kết tủa protein và làm tăng khả năng gây phản ứng miễn dịch trên bệnh nhân [18].

 

-  Yếu tố liên quan đến đường dùng, cách dùng và cách bảo quản chế phẩm

Giữa những năm 1990 có một sự chuyển biến từ việc sử dụng epoetin đường tiêm tĩnh mạch sang đường tiêm dưới da trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính tại nhiều nước trên thế giới do đường tiêm dưới da được cho là đem lại hiệu quả về mặt kinh tế và tránh phải sử dụng đường tĩnh mạch. Tương tự các protein khác, việc sử dụng epoetin đường tiêm dưới da có nguy cơ cao gây hình thành kháng thể dẫn đến các phản ứng miễn dịch. Điều này có thể giải thích do trong da có tỷ lệ cao các tế bào trình diện kháng nguyên và do đường tiêm dưới da cho tốc độ hấp thu chậm, các protein tồn tại lâu và làm tăng khả năng xảy ra các phản ứng miễn dịch.

Ngoài ra, việc sử dụng đường tiêm dưới da tuy tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh nhân có thể tự sử dụng thuốc nhưng có thể gặp phải các vấn đề do không tuân thủ các quy định về quản lý, bảo quản và sử dụng thuốc [18], [22], [23].

Việc không tuân thủ quy trình bảo quản lạnh cũng gây ảnh hưởng độ ổn định của chế phẩm. Phương pháp quản lý và bảo quản thuốc tại mỗi nơi khác nhau có thể giải thích cho sự phân bố không đồng đều các ca PRCA theo lãnh thổ địa lý. Trong một số trường hợp PRCA ghi nhận tại Thái Lan liên quan chế phẩm Eprex, việc quản lý không đúng làm ảnh hưởng đến độ ổn định của chế phẩm được cho là nguyên nhân chính gây phản ứng bất lợi này [18], [19], [22].

5. Kết luận

Tính đến thời điểm hiện tại, hội chứng PRCA ghi nhận trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính dùng epoetin alfa đường tiêm dưới da tính trên toàn thế giới mới chỉ được ghi nhận ở mức độ hiếm gặp với tỷ lệ dưới 1/10 000. Tuy nhiên, số lượng các ca PRCA đột ngột tăng tại Singapore trong thời gian gần đây (2012-2013) phản ánh một tín hiệu về độ an toàn khi sử dụng epoetin alfa đường tiêm dưới da trên đối tượng bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính. Nhiều giả thuyết đã được đưa ra nhằm giải thích nguyên nhân gây tăng tỷ lệ xảy ra PRCA trên bệnh nhân suy thận mạn sử dụng epoetin alfa. Các cơ quan quản lý dược phẩm trên thế giới hiện đang phối hợp cùng các công ty dược có các chế phẩm thuốc chứa epoetin alfa và các nhà khoa học tiến hành nghiên cứu để tìm ra câu trả lời thỏa đáng. Trong khi chờ kết luận cuối cùng, để đảm bảo việc sử dụng an toàn, hiệu quả epoetin alfa, cán bộ y tế cần lưu ý:

- Với chế phẩm epoetin alfa sử dụng albumin huyết thanh người (HSA) làm chất bảo quản: Khi sử dụng trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, ưu tiên dùng đường tĩnh mạch cho bệnh nhân thẩm tách máu và thẩm phân phúc mạc. Trong trường hợp không thể dùng đường tiêm tĩnh mạch, có thể dùng đường tiêm dưới da sau khi đã cân nhắc kỹ lợi ích/nguy cơ.

- Với chế phẩm epoetin alfa thay thế albumin huyết thanh người bằng polysorbat 80 làm chất bảo quản (HSA-free): Chỉ nên dùng đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn.

- Theo dõi đáp ứng của bệnh nhân trong quá trình điều trị. Nếu hiệu quả bị giảm hoặc mất đột ngột, tình trạng thiếu máu trầm trọng thêm, cần đánh giá những nguyên nhân khác có thể gây hiện tượng không đáp ứng với thuốc như thiếu hụt sắt, folat, vitmin B12; nhiễm độc nhôm, nhiễm khuẩn hoặc viêm, mất máu và thẩm tách máu. Nếu nghi ngờ PRCA và không phát hiện ra các nguyên nhân khác, cần ngừng epoetin alfa, làm xét nghiệm kháng thể kháng erythropoietin và tủy xương đồ. Bệnh nhân không nên chuyển sang các erythropoietin khác do kháng thể có khả năng phản ứng chéo giữa các erythropoietin. Cần loại trừ các nguyên nhân khác có thể gây PRCA và áp dụng các biện pháp xử trí phù hợp.

- Tuân thủ chặt chẽ các điều kiện bảo quản chế phẩm: bảo quản ở nhiệt độ 2-8^oC trong bao bì đóng gói ban đầu và không để đông đá. Cán bộ y tế cần thông tin cho bệnh nhân về cách quản lý và bảo quản chế phẩm epoetin alfa để đảm bảo những điều kiện trên được tuân thủ một cách chặt chẽ trong trường hợp bệnh nhân tự dùng thuốc tại nhà.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Healthy Canadians (2001). “Archived – Important safety information – Eprex (epoetin alfa) – Janssen-Ortho Inc.”, Retrieved 11 November 2013 from http://www.healthycanadians.gc.ca/

2. Health Sciences Authority (HSA) (2002). “Update on Eprex® and pure red cell aplasia”, Retrieved 11 November 2013 fromhttp://www.hsa.gov.sg/.

3. Medicines and healthcare products regulatory agency (MHRA) (2001). “Important safety information - Eprex® (epoetin alfa): reports of pure red cell aplasia”, Retrieved 11 November 2013 from http://www.mhra.gov.uk/

4. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) (2001). “EPREX® (époétine alpha) : cas d’érythroblastopénie avec anticorps anti-érythropoiétine”, Retrieved 11 November 2013 from http://ansm.sante.fr/

5. Health Sciences Authority (HSA) (2013). “Increase in antibody-mediated Pure Red Cell Aplasia (PRCA) cases with subcutaneous administration of Eprex® (epoetin alfa) in Singapore”, Retrieved 11 November 2013 from http://www.hsa.gov.sg/

6. Therapeutic Goods Administration (TGA) (2002). Australian adverse drug reaction bulletin. “Epoetin alfa and pure red cell aplasia”, Retrieved 11 November 2013 from http://www.tga.gov.au/.

7. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) (2002). “EPREX® : Cas d'érythroblastopénie avec anticorps anti-érythropoiétine”, Retrieved 11 November 2013 from http://ansm.sante.fr/

8. Healthy Canadians (2002). “Archived – EPREX (Epoetin Alfa) – Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenia”, Retrieved 11 November 2013 from http://www.healthycanadians.gc.ca/

9. Healthy Canadians (2004). “Archived – Updated Safety Information about EPREX (Epoetin Alfa) Provided to Canadian Healthcare Professionals – For The Public”, Retrieved 11 November 2013 from http://www.healthycanadians.gc.ca/

10. Medicines and healthcare products regulatory agency (MHRA) (2005). “Eprex® (Epoetin Alfa) and pure red cell aplasia - contraindication of subcutaneous administration to patients with chronic renal disease”, Retrieved 11 November 2013 fromhttp://www.mhra.gov.uk/

11. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) (2002). “EPREX® : contre-indication de la voie sous-cutanée chez les insuffisants rénaux chroniques”, Retrieved 11 November 2013 from http://ansm.sante.fr/

12. European Medicines Agency (EMA) (2013). “Scientific discussion”, Retrieved 11 November 2013 from http://www.ema.europa.eu/

13. Health Sciences Authority (HSA) (2013). Drug Safety Information No.50. Dear healthcare professional. “Contraindication of the subcutaneous administration of Eprex® in chronic kidney disease patients”, 02 October 2013.

14. Janssen – Cilag Ltd. “Update to the Eprex® Singapore prescribing information to restrict use in chronic kidney disease to the intravenous route of administration only”. 03 October 2013.

15. British National Formulary (BNF). Monograph Epoetin alfa. Accessed online on 11 November 2013.

16. AHFS Drug Information. Monograph Epoetin alfa. Accessed online on 11 November 2013.

17. Martindale: The Complete Drug Reference. Monograph. Monograph Epoetin alfa. Accessed online on 11 November 2013.

18. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR et al. “Pure red-cell aplasia and epoetin therapy”. The New England Journal of Medicine (2004). 351:1403–1408. 

19. Casadevall N, Eckardt KU, Rossert J. “Epoetin-induced autoimmune pure red cell aplasia”. Journal of the American Society of Nephrology (2005). Suppl 1:S67-9.

20. Macdougall IC. “Adverse event issue management: what have we learnt from pure red cell aplasia (PRCA)?”. Nephrol Dial Transplant(2005).  Suppl 8:viii18-21.

21. McKoy JM, Stonecash RE, Cournoyer D et al. “Epoetin-associated pured red cell aplasia: past, present and future consideration”.Transfusion (2008). 48(8):1754-62.

22. Macdougall IC, Roger SD, Coldsmith DJA et al. “Antibody-mediated pure red cell aplasia in chronic kidney disease patients receiving erythropoiesis-stimulating agents: new insights”. Kidney International (2012). 81:727-732.

23. Bennett CL, Cournoyer D, Carson KR et al. “Long-term outcome of individuals with pure red cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant epoetin: a follow-up report from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project”. Blood (2005).106(10):3343-7.