Donepezil là thuốc ức chế chọn lọc acetylcholinesterase có hồi phục. Donepezil được chỉ định trong điều trị các triệu chứng từ nhẹ đến vừa và nặng của bệnh Alzheimer. Các trường hợp kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh liên quan đến sử dụng donepezil đã được ghi nhận ở nhiều nước và trong y văn.
Kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh
Kéo dài khoảng QT là sự kéo dài khoảng thời gian từ thời điểm tâm thất bắt đầu khử cực đến khi kết thúc tái phân cực, có thể dẫn đến loạn nhịp tim. Tình trạng này có thể do bẩm sinh hoặc mắc phải, tuy nhiên thường gặp là do mắc phải. Kéo dài khoảng QT mắc phải thường do thuốc hoặc là hậu quả của sự tổn thương cấu trúc tim như nhồi máu cơ tim và phì đại tâm thất trái.
Kéo dài khoảng QT quá nhiều có thể dẫn đến xoắn đỉnh, một hình thức của nhịp nhanh thất đa hình và có thể đe dọa đến tính mạng. Xoắn đỉnh được biểu hiện bởi các triệu chứng như đánh trống ngực, ngất, co giật hoặc ngừng tim đột ngột. Các yếu tố nguy cơ của xoắn đỉnh bao gồm người cao tuổi (>65 tuổi), nữ giới, rối loạn cân bằng điện giải, tiền sử gia đình có kéo dài khoảng QT, tiền sử mắc bệnh tim mạch (suy tim, nhồi máu cơ tim, nhịp tim chậm) và dùng các thuốc kéo dài khoảng QT để ổn định nhịp tim.
Nhiều thuốc liên quan đến kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh có cơ chế ức chế kênh K+, vốn có vai trò điều hoà dòng chỉnh lưu nhịp tim (cardiac rapid delated rectifier current – Ikr), dẫn đến kéo dài thời kỳ tâm trương và tái phân cực. Các kênh này được mã hóa bởi KCNH2 hoặc hERG. Trong thử nghiệm tiền lâm sàng đánh giá độ an toàn trên động vật có vú, donepezil và các chất chuyển hóa của nó ức chế dòng ion của kênh hERG. Cùng với việc ức chế kênh ion, donepezil còn ức chế quá trình vận chuyển kênh đến màng tế bàovà làm giảm mật độ kênh.
Phát hiện từ những công bố gần đây
Kho và cộng sự đã thiết kế một phân tích hồi cứu đơn trung tâm để theo dõi ảnh hưởng của liệu pháp donepezil dài hạn đến sự thay đổi điện tâm đồ (ECG), đặc biệt là ảnh hưởng trên độ dài khoảng QT. Điện tâm đồ 12 chuyển đạo lúc nghỉ được thực hiện trong lần nhập viện gần nhất do tình trạng cấp tính đã được so sánh với các điện tâm đồ trước khi dùng liệu pháp donepezil. Nghiên cứu gồm nhóm thử có 59 bệnh nhân sử dụng donepezil trong vòng ít nhất 1 năm và nhóm chứng có 53 người (giống nhau về tuổi, giới tính, chủng tộc và bệnh mắc kèm).
Nghiên cứu chỉ ra sử dụng donepezil dài hạn (≥ 1 năm) có liên quan đến kéo dài khoảng QT (393.3 ± 35.6ms ở nhóm chứng với 411.9 ± 44.6ms ở nhóm thử; p=0.002), và kết quả này tiếp tục được khẳng định qua việc sử dụng công thức Bazett (QTcB), Fredericia, Framingham và Hodges. Trong số những người được điều trị bằng donepezil, có 16 bệnh nhân nam và 11 bệnh nhân nữ có khoảng QT kéo dài, được định nghĩa lần lượt là QTcB ≥ 450ms và ≥ 460ms, với độ dài khoảng QT dài nhất là 570 ms. Trong số các bệnh nhân này, 11 bệnh nhân nam và 5 bệnh nhân nữ có độ dài khoảng QT bình thường trước khi điều trị. Mặt khác, không có trường hợp kéo dài khoảng QT nào và không có thay đổi độ dài khoảng QT có ý nghĩa thống kê được ghi nhận ở nhóm chứng (393.3 ± 36.1ms với 387.4 ± 37.0ms; p=0,156). Donepezil được cho làm kéo dài khoảng PR (177.0 ± 29.0ms với 186.1 ± 34.2 ms; p=0.04) và khoảng QRS (101.7 ± 20.3 ms với 104.7 ± 22.3 ms; p=0.040), nhưng không thấy có sự khác biệt liên quan đến liều dùng hoặc thời gian điều trị. Dựa trên kết quả của nghiên cứu, các tác giả khuyến cáo nên đánh giá điện tâm đồ trước và sau khi bắt đầu sử dụng donepezil.
Động thái của các Cơ quan quản lý Dược phẩm trên thế giới
Vào tháng 7 năm 2021, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã đánh giá rằng donepezil có thể làm tăng nguy cơ rối loạn dẫn truyền tim gồm kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh. Những đánh giá này được rút ra khi xem xét những thông tin từ những báo cáo về biến cố bất lợi tự nguyện và những tài liệu đã được công bố. EMA khuyến nghị bổ sung các cảnh báo về kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh và các tương tác thuốc gây kéo dài khoảng QT đã biết lên hướng dẫn sử dụng của các sản phẩm chứa donepezil.
Những thông tin tương tự về rối loạn dẫn truyền tim cũng được cập nhật trên hướng dẫn sử dụng của các sản phẩm chứa donepezil ở Australia sau khi Cơ quan Quản lý Sản phẩm Trị liệu Australia (TGA) xem xét bằng chứng từ các tài liệu đã được công bố và dữ liệu về những biến cố bất lợi hậu mại trên thị trường trong nước và quốc tế.
Tình hình tại Singapore
Đến nay, HSA vẫn chưa nhận được bất kỳ báo cáo trong nước nào về kéo dài khoảng QT hoặc xoắn đỉnh liên quan đến donepezil. HSA đang trong quá trình làm việc với các công ty đăng ký thuốc để đưa những cảnh báo về kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh vào tờ hướng dẫn sử dụng của sản phẩm chứa donepezil.
Khuyến cáo của HSA
Nhân viên y tế được khuyến cáo cân nhắc nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh khi kê đơn donepezil cho những bệnh nhân có tiền sử hoặc có người thân từng bị kéo dài khoảng QT, có tiền sử bệnh tim liên quan (ví dụ: suy tim mất bù, nhồi máu cơ tim gần đây, loạn nhịp tim), rối loạn điện giải (hạ kali máu, hạ magie máu), hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến khoảng QT. Có thể cân nhắc việc đánh giá ECG như là một phần của quá trình giám sát lâm sàng đối với những bệnh nhân có nguy cơ.
Các thuốc ảnh hưởng đến khoảng QT bao gồm:
Thuốc chống loạn nhịp nhóm IA: quinidin
Thuốc chống loạn nhịp nhóm III: amiodaron, sotalol
Thuốc chống trầm cảm: citalopram, escitalopram, amitryptylin
Thuốc chống loạn thần: Đồng phân penothiazoin, sertindol, pimozid, ziprasidon
Thuốc kháng sinh: Clarithroycin, erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin
Điểm tin: CTV. Vương Thảo Ngân; CTV. Vũ Thu Thủy; CTV. Tăng Quốc An
Phụ trách: ThS.DS. Nguyễn Thị Tuyến