Fluoropyrimidin toàn thân được chỉ định đơn độc hoặc kết hợp với thuốc khác trong điều trị nhiều loại ung thư. Trong đó, viên nén capecitabin và 5-fluorouracil (5-FU) đường tĩnh mạch là các thuốc có hiệu lực mạnh và chỉ nên được kê đơn bởi các bác sĩ kinh nghiệm trong hóa trị liệu ung thư.

Các phản ứng nghiêm trọng, đe dọa tính mạng và tử vong liên quan đến fluoropyrimidin

Fluoropyrimidin có liên quan đến những phản ứng có hại nghiêm trọng, có thể đe dọa tính mạng hoặc tử vong, như viêm miệng, tiêu chảy, giảm bạch cầu trung tính và độc tính trên thần kinh. Nguyên nhân chính của các phản ứng này được cho là do thiếu hụt hoạt động của enzym dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD), một enzym quan trọng trong quá trình chuyển hóa capecitabin và fluorouracil. DPD được mã hóa bởi gen dihydropyrimidin dehydrogenase (DPYD). Bệnh nhân có đột biến gen DPYD, dẫn đến tình trạng thiếu hụt DPD hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn có nguy cơ cao gặp phải các phản ứng có hại nghiêm trọng này. Bên cạnh đó, tình trạng thiếu hụt DPD một phần cũng gây tăng nguy cơ gặp các biến cố bất lợi này. Do đó, việc sử dụng capecitabin và fluorouracil chống chỉ định ở những bệnh nhân thiếu hụt DPD hoàn toàn, vì không có liều dùng được chứng minh là an toàn với đối tượng này.

Khuyến cáo về việc xét nghiệm enzym DPD

Bộ Y tế Canada khuyến cáo nhân viên y tế xét nghiệm thiếu hụt DPD trước khi bắt đầu điều trị với capecitabin hoặc fluorouracil. Xét nghiệm kiểu gen là một phương pháp phổ biến để phát hiện tình trạng thiếu hụt DPD. Tuy nhiên, có bốn biến thể DPYD chính liên quan đến thiếu hụt DPD (c.1905+1G>A, c.2846A>T, c.1679T>G, c.1236G>A), và phần lớn các bằng chứng về những biến thể này được xác định từ các bệnh nhân gốc châu Âu. Vì vậy, xét nghiệm này có thể bị hạn chế ở những nhóm dân tộc hoặc chủng tộc khác, do có thể có các biến thể nguy cơ khác, chẳng hạn như biến thể c.557A>G xuất hiện ở bệnh nhân là người gốc châu Phi

Từ ngày 01/01/2019 đến ngày 05/02/2025, Health Canada đã nhận được 10 báo cáo liên quan đến các phản ứng có hại nghiêm trọng do fluoropyrimidin, trong đó có 6 trường hợp tử vong. Một trong số các trường hợp tử vong do xét nghiệm kiểu gen DPYD đã thất bại trong việc phát hiện tình trạng thiếu hụt DPD của bệnh nhân. Sau đó, các biến thể DPYD này đã được xác định thông qua giải trình tự gen đầy đủ. Trong 5 trường hợp tử vong còn lại, không rõ liệu xét nghiệm kiểu gen có phản ảnh chính xác tình trạng thiếu hụt DPD hay không do thiếu thông tin.

Khuyến cáo dành cho nhân viên y tế 

- Nhận thức rõ các nguy cơ liên quan đến thiếu hụt DPD và cảnh báo bệnh nhân về các nguy cơ này trước khi bắt đầu điều trị. Khuyến cáo bệnh nhân ngừng sử dụng viên nén capecitabin hoặc 5-FU đường tĩnh mạch và báo ngay cho nhân viên y tế khi gặp bất kỳ phản ứng nghiêm trọng nào như viêm miệng, tiêu chảy, giảm bạch cầu trung tính và độc tính thần kinh. 

- Cân nhắc tiến hành xét nghiệm thiếu hụt DPD trước khi điều trị với các fluoropyrimidin dựa trên các hướng dẫn điều trị hiện hành tại địa phương. 

- Tìm hiểu những hạn chế của các phương pháp xét nghiệm thiếu hụt DPD. Hầu hết các xét nghiệm kiểu gen liên quan thiếu hụt DPD thường đặc hiệu để xác định một số biến thể gen cụ thể. Trong khi, một số bệnh nhân (không phải người gốc châu Âu) có thể mang biến thể gen DPYD không bao gồm trong các biến thể gen đó. 

- Ở những bệnh nhân bị thiếu hụt DPD không được phát hiện, hoặc những người có kết quả xét nghiệm âm tính với các biến thể DPYD cụ thể, vẫn có thể gặp độc tính nghiêm trọng như tình trạng quá liều cấp tính. Ngừng thuốc ngay khi ngộ độc cấp tính mức độ 2 - 4. Cân nhắc ngừng thuốc vĩnh viễn dựa trên đánh giá lâm sàng về sự khởi phát, thời gian và mức độ nghiêm trọng của độc tính.

Nguồn: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/march-2025.html#a1.5

Điểm tin: SV. Vũ Minh Thu

Hiệu đính: DS. Bùi Thị Phương Thảo, Phụ trách: ThS. Nguyễn Mai Hoa