Báo cáo case lâm sàng:

Bệnh nhân nam 52 tuổi, được chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên (STEMI) từ năm 30 tuổi, đã được đặt stent và điều trị nội khoa bằng aspirin, enalapril, lovastatin. 17 năm sau, bệnh nhân xuất hiện tình trạng tăng sinh nội mạc vôi hóa nghiêm trọng tại vị trí đặt stent và được điều trị bằng nong bóng (balloon angioplasty) và kết hợp phá vôi lòng mạch (intravascular lithotripsy). Liệu pháp điều trị nội khoa sau đó đổi thành aspirin 100mg, ezetimib 10mg mỗi sáng, atorvastatin 10mg mỗi tối. Khi 51 tuổi, bệnh nhân có đợt STEMI lần 2, bác sĩ phẫu thuật sau đó đã tiến hành loại bỏ huyết khối động mạch vành, nong bóng và truyền tĩnh mạch eptifibatid trong 24 giờ. Do xuất hiện đợt STEMI lần 2, liệu pháp kháng tiểu cầu được thay đổi thành ticagrelor 90mg, 2 lần/ngày, và tiếp tục duy trì ezetimib 10mg, atorvastatin 10mg. 4 tháng sau khi khởi trị với ticagrelor, phát hiện nồng độ creatinin kinase (CK) trong huyết thanh tăng cao 2.222 U/L, và tiếp tục tăng đến 3.225 U/L trong 4 ngày tiếp theo. Các xét nghiệm chức năng gan ALT, AST, ALP cũng đều tăng cao. Ngoài tình trạng yếu cơ toàn thân, khám lâm sàng không phát hiện bất thường nào khác, kết quả troponin I độ nhạy cao ở mức bình thường, không có bằng chứng rõ ràng về các bất thường trong màu sắc của nước tiểu .

Ban đầu, tình trạng CK trong huyết thanh tăng cao bất thường được quy kết do bệnh lý tim mạch sẵn có trên người bệnh, viêm cơ do miễn dịch hoặc tổn thương cơ do statin. Tuy nhiên, xét nghiệm điện tâm đồ (ECG), troponin I độ nhạy cao (hs-TNI) đều cho kết quả bình thường, do đó loại trừ khả năng bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp tái phát. Đồng thời, các kết quả cận lâm sàng sau đó cũng loại trừ nguyên nhân do miễn dịch. Khi đánh giá tổng thể, tình trạng tăng cao CK, ALT, AST và ALP trong huyết thanh cho thấy bệnh nhân có thể bị tổn thương cơ xương hơn là cơ tim. Mặc dù liều atorvastatin sử dụng trên bệnh nhân tương đối thấp, song các bằng chứng lâm sàng xác định các triệu chứng của bệnh nhân liên quan đến statin. Một nghiên cứu trước đó cũng đã chứng minh tương tác thuốc giữa ticagrelor và atorvastatin làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết thanh lên khoảng 1,3 lần. Tuy nhiên, không gây gia tăng đáng kể sự phơi nhiễm toàn thân của atorvastatin nên không có chống chỉ định sử dụng đồng thời ticagrelor và atorvastatin.

Tương tác thuốc - thuốc giữa ticagrelor và các statin

Ticagrelor là một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 thuận nghịch đường uống, có tác dụng ức chế tiểu cầu mạnh giúp ngăn ngừa biến cố tim mạch do huyết khối, bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ. Trên bệnh nhân có nguy cơ cao mắc biến cố huyết khối cấp tính, ticagrelor thường được sử dụng đồng thời với aspirin, với mức liều khuyến cáo 90mg, 2 lần/ngày trong năm đầu, sau đó điều trị duy trì với 60mg, 2 lần/ngày.

Tương tác giữa ticagrelor và các statin có thể xảy ra theo nhiều cơ chế dược động học khác nhau, tuy nhiên hệ quả cuối cùng là gây tăng nồng độ các statin trong máu. Trong đó, có sự tham gia của cơ chế ức chế ABCG2 - một protein ức chế ung thư vú (BCPR) và là chất trung gian trong quá trình thải trừ nhiều loại thuốc ở ruột non. Một số báo cáo đã xác định khả năng ức chế BCPR của ticagrelor và ức chế quá trình thải trừ của các thuốc qua ruột non, qua đó góp phần làm tăng nồng độ của các thuốc là cơ chất của protein này như atorvastatin và rosuvastatin. Đối với bệnh nhân người châu Á là nhóm đối tượng có nhiều biến thể di truyền gen ABCG2, góp phần giảm thải trừ thuốc ở ruột non, tương tác này có thể có nhiều ý nghĩa trên lâm sàng hơn các nhóm bệnh nhân khác.

Một cơ chế khác có thể giải thích cho tương tác giữa ticagrelor và atorvastatin liên quan đến quá trình ức chế enzym CYP3A4. Ticagrelor thuộc nhóm thuốc ức chế enzym CYP3A4, trong khi đó enzym này chịu trách nhiệm cho quá trình chuyển hóa atorvastatin và simvastatin, sự kết hợp các thuốc này có khả năng làm tăng nồng độ các statin trong huyết tương dẫn đến tăng nguy cơ xuất hiện các tác dụng không mong muốn của các thuốc nhóm ức chế HMG-CoA (hay các statin). Tuy nhiên, ticagrelor không được coi là chất ức chế CYP3A4 đủ mạnh để gây ra các tác dụng không mong muốn có ý nghĩa trên lâm sàng đối với nhóm thuốc trên. Mặt khác, CYP3A4 không chuyển hóa đáng kể những chất ức chế HMG-CoA khác như pravastatin, pitavastatin, do đó tương tác với ticagrelor có thể ít ý nghĩa trên lâm sàng hơn.

Khuyến cáo từ HSA 

Đến thời điểm hiện tại, Cơ quan Khoa học Y tế Singapore (HSA) chưa ghi nhận được thêm báo cáo nào khác liên quan đến biến cố bất lợi trên cơ khi sử dụng đồng thời ticagrelor và chất ức chế HMG-CoA. Ý nghĩa trên lâm sàng của tương tác giữa ticagrelor và thuốc ức chế HMG-CoA vẫn chưa đầy đủ dù một số báo cáo biến cố bất lợi về tương tác này đã được công bố. Theo đó, HSA khuyến cáo các chuyên gia y tế cần nhắc đến nguy cơ tương tác thuốc-thuốc này trên bệnh nhân, kể cả những người bệnh không có tiền sử bệnh cơ khi điều trị bằng các thuốc ức chế HMG-CoA trước đây.