Các thuốc nhóm triptan có tác dụng giảm đau nửa đầu hiệu quả trên nhiều bệnh nhân. Tuy nhiên mộtsố lượng đáng kể bệnh nhân đau nửa đầu không đáp ứng với triptan, đồng thời thuốc có thể gây ra nhiều tác dụng bất lợi. Một loại thuốc điều trị đau nửa đầu mới đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng có thể mang lại hy vọng cho bệnh nhân đau nửa đầu không đáp ứng với triptan

Đau nửa đầu là tình trạng suy nhược, rối loạn theo từng cơn, thường biểu hiện bằng đau đầu vừa đến nặng kèm theo tình trạng buồn nôn hoặc nôn. Đau nửa đầu là chứng bệnh thường gặp ở 10-15% số người trưởng thành và gây nên gánh nặng về kinh tế - xã hội tương đương với chứng đột quỵ. Đối với nhiều bệnh nhân, sự ra đời của thuốc điều trị đau nửa đầu nhóm triptan đã mang lại cho họ “một cuộc sống mới”, tuy nhiên các thuốc này không phải là không có nhược điểm. Một phân tích tổng hợp về điều trị đau nửa đầu bằng triptan cho thấy có tới 1/3 số người bị đau nửa đầu và khoảng 40% cơn đau nửa đầu không đáp ứng với triptan (Lancet 2001; 358: 1668-1675). Sử dụng triptan thường đi kèm với hàng loạt tác dụng phụ. Đáng chú ý là nhóm triptan bị chống chỉ định cho bệnh nhân mắc bệnh tim mạch và tăng huyết áp không kiểm soát được do thuốc gây co mạch vành và động mạch não. Những tác dụng bất lợi khác có thể gặp phải khi dùng triptan bao gồm: mệt mỏi, chóng mặt, suy nhược, buồn nôn và các triệu chứng thoáng qua ở ngực (như tức ngực). Sự ra đời của nhóm thuốc mới - nhóm thuốc đối kháng thụ thể của peptid điều hòa gen calcitonin (CGRP) - hiệu quả trong điều trị chứng đau nửa đầu được hy vọnglà sẽ khắc phục được những nhược điểm của triptan. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng pha III được tiến hành bởi Ho và cộng sứ đã chứng minh tác dụng đối kháng thụ thể CGRP của telcagepant tương đương với zolmitriptan (một triptan đường uống) trong điều trị cơn đau nửa đầu cấp nhưng gây ra ít tác dụng bất lợi hơn (Lancet 2008; 372: 2115-2123).

Do kết quả nghiên cứu ban đầu cho thấy các CGRP có liên quan về mặt chức năng với các phản xạ mạch máu dây thần kinh sinh ba, có nhiều bằng chứng khẳng định vai trò của các CGRP trong bệnh đau nửa đầu đồng thời cho thấy ức chế các tín hiệu của CGRP là cách tiếp cận hợp lý để phát triển các liệu pháp điều trị bệnh đau nửa đầu. Các nghiên cứu tín hiệu nơtron cho thấy CGRP tập trung ở các sợi thần kinh hướng tâm là sợi C và sợi Að, các sợi này đi ra nhân thần kinh sinh ba tại thân não. Nồng độ các peptid này tăng lên trong luồng máu ra của tĩnh mạch nội sọ ở cùng phía với bên đầu bị đau trong cơn đau nửa đầu cấp. Các nghiên cứu lâm sàng tiếp theo đã chỉ ra rằng nồng độ CGRP trong huyết thanh tăng lên tỷ lệ với mức độ đau trong cơn đau nửa đầu, đồng thời giảm xuống sau khi sử dụng triptan. Các triptan hoạt hóa các thụ thể 5-hydroxytryptamine đặc hiệu, do đó ức chế giải phóng CGRP. Bằng chứng cuối cùng chứng minh cho quan điểm về sự truyền dẫn tín hiệu thần kinh của CGRP thu được từ một thử nghiệm lâm sàng trong đó bệnh nhân được cho sử dụng olcegepant, một thuốc đối kháng thụ thể CGRP dùng theo đường tiêm tĩnh mạch, cho thấy hiệu quả của thuốc  trong điều trị cơn đau nửa đầu cấp

Trong thử nghiệm lâm sàng pha III, Ho và cộng sự đã so sánh hiệu quả của telcagepant, một thuốc ức chế thụ thể CGRP so với zolmitriptan và giả dược trên bệnh nhân đau nửa đầu (Lancet 2008; 372: 2115-2123). Nghiên cứu được tiến hành ở 81 trung tâm tại Châu Âu và Hoa Kỳ trên tổng số 1380 bệnh nhân trưởng thành, được sử dụng ngẫu nhiên telcagepant (liều 150mg hoặc 300mg), zolmitriptan (liều 5mg) hoặc giả dược. Tại thời điểm ban đầu, giữa các nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt về đặc điểm bệnh nhân, tần suất và mức độ các cơn đau nửa đầu. Hiệu quả điều trị của telcagepant 300mg và zolmitriptan 5mg là tương đương khi so sánh tác dụng giảm đau sau 2h và 24h cũng như trong việc làm giảm triệu chứng sợ ánh sang, sợ tiếng động và buồn nôn. Cả telcapegant 300mg và zolmitriptan 5mg đều có hiệu quả hơn hẳn telcapegant 150mg và giả dược tại tất cả các thời điểm đồng thời telcapegant 150mg hiệu quả hơngiả dược. Đáng chú ý là tần suất tác dụng bất lợi là như nhau khi dùng telcagepant (cả hai mức liều) và giả dược, các tác dụng phụ gặp phải cũng không nghiêm trọng. Zolmitriptan 5mg gây ra nhiều tác dụng bất lợi nghiêm trọng hơn tại tất cả các thời điểm nghiên cứu.

Các kết quả từ nghiên cứu của Ho và cộng sự phù hợp với hai nghiên cứu pha II trước đó. Tổng hợp các kết quả này cho thấy cả hai thuốc đối kháng thụ thể CGRP là olcegepant dùng theo đường tiêm tĩnh mạch và telcagepantdùng theo đường uống có hiệu quả điều trị đau nửa đầu tương đương vớicác triptan dùng theo đường uống tại thời điểm 2h sau khi sử dụng. Các nghiên cứu pha II cho thấy tác dụng của thuốc đối kháng CGRP kéo dài hơn so với triptan, nhưng điều này không được khẳng định trong nghiên cứu của Ho và cộng sự (N. Eng. J. Med. 2004; 350: 1104-1110 và Neurology 2008; 70: 1304-1312). Thiết kế nghiên cứu có thể là nguyên nhân gây ra những khác biệt này: các thử nghiệm pha II là các nghiên cứu dò liều được tiến hành trên một số lượng khá nhỏ bệnh nhân, do đó có thể ảnh hưởng tới kết quả nghiên cứu. Trong cả 3 pha thử nghiệm, không có tác dụng phụ nguy hiểm nào được ghi nhận sau khi điều trị bằng các thuốc kháng thụ thể CGRP trong khi triptan gây ra một số tác dụng phụ như dự đoán. Ban đầu triptan được sử dụng như một thuốc gây co mạch chọn lọc đối với các mạch máu nội sọ nhưng sau đó người ta phát hiện ra tác dụng của thuốc lên các bộ phận khác của hệ tuần hoàn như tim. Các nghiên cứu lâm sàng trên thuốc đối kháng thụ thể CGRP không phát hiện thấy các triệu chứng chủ quan như đau hoặc tức ngực, tăng huyết áp hoặctăng nhịp tim. Trong các nghiên cứu thực nghiệm, ngoài tác dụng đối kháng thụ thể CGRP, olcegepant ở nồng độ cao hơn nồng độ điều trị không gây co động mạch vành và mạch não. Kết quả này củng cố cho các nghiên cứu trước đó cho thấy CGRP không ảnh hưởng đáng kể đến trương lực mạch máu cơ sở.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy thuốc đối kháng thụ thể CGRP không làm nặng thêm tình trạng nhồi máu cơ tim sau rung nhĩ trên chó hẹp mạch vành, trong khi các triptan làm nặng thêm nhồi máu cơ tim. Nghiên cứu của Ho và cộng sự cung cấp thêm bằng chứng cho thấy thụ thể CGRP là các đích tác dụng quan trọng trong quá trình phát triển các thuốc điều trị đau nửa đầu. Telcagepant là một trong những thuốc rất triển vọng, mặc dù vẫn cần tiến hành thêm các nghiên cứu sâu hơn trước khi có thể khẳng định chắc chắn hiệu quả của telcagepant trong điều trị bệnh đau nửa đầu. Liều cao của thuốc đối kháng thụ thể CGRP là cần thiết để tạo ra tác dụng điều trị và telcagepant đã được biết đến như là cơ chất của các bơm tống thuốc P-glycoprotein. Những thông tin này cho thấy quá trình phát triển các thuốc đối kháng thụ thể CGRP trong tương lai cần đánh giá kỹ khả năng vượt qua hàng rào máu não của thuốc. Các nghiên cứu đã được tiến hành cho đến nay cho thấy thuốc đối kháng thụ thể CGRP có thể là lựa chọn an toàn hơn triptan trong điều trị cơn đau nửa đầu và chưa có tác dụng bất lợi nào trên tim mạch được ghi nhận. Sự ra đời của các thuốc này không những mang lại hy vọng cho những bệnh nhân gặp phải tác dụng bất lợi khi điều trị bằng triptan mà còn mang lại hy vọng cho những bệnh nhân không đáp ứng với triptan. Trẻ em và người già trên 65 tuổi cũng có thể sử dụng các thuốc mới này do ít tác dụng bất lợi hơn triptan. Một câu hỏi thú vị vẫn chưa được giải đáp là liệu phối hợp thuốc đối kháng thụ thể CGRP với triptan có mang lại hiệu quả tốt hơn so với khi sử dụng từng thuốc riêng lẻ?

Nature Reviews Neurology, 2009, 5(5): 240-242

Trương Anh Tú dịch